UFUR Plus Thalidomide pitkälle edenneen maksasolukarsinooman hoitoon

Talidomidia, glutamiinihappojohdannaista, joka kehitettiin ensimmäisen kerran 1950-luvulla, markkinoitiin rauhoittavana, rauhoittavana aineena ja oksentelua ehkäisevänä aineena aamupahoinvointiin. Se vedettiin pois Euroopan ja Kanadan markkinoilta 1960-luvun alussa sen teratogeenisten vaikutusten vuoksi. Talidomidi on viime vuosina noussut uudeksi syövän hoidoksi sen antiangiogeenisten ominaisuuksien vuoksi. Kliininen teho on osoitettu erityyppisissä ihmisen syövissä, mukaan lukien HCC.

Tegafur ja urasiili on yhdistelmälääke, jota on markkinoitu nimellä UFT® Japanissa ja UFUR® Taiwanissa. Tegafuuri, 5-FU:n aihiolääke, imeytyy helposti ruoansulatuskanavan kautta, ja se metaboloituu hitaasti 5-FU:ksi pääasiassa maksassa. Urasiili on dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) estäjä, joka on 5-FU:n hajoamisen nopeutta rajoittava entsyymi. Siksi tegafuuri/urasiilin odotetaan säilyttävän vakaasti korkean pitoisuuden maksassa ja verenkierrossa. Tegafuuri/urasiili on hyväksytty pitkälle edenneen mahasyövän ja paksusuolensyövän indikaatioihin. Useissa Japanissa tehdyissä vaiheen II tutkimuksissa tegafuuri/urasiili indusoi 0–17 %:n vasteprosentin pitkälle edenneillä HCC-potilailla.

Oletamme, että tegafuuri/urasiilin ja talidomidin yhdistelmä, joiden molempien on osoitettu olevan aktiivisia joillakin HCC-potilailla, voi olla erittäin hyödyllinen hoito-ohjelma edenneen HCC:n hoidossa. Tämän yhdistelmän taustalla on useita syitä. Ensinnäkin antiangiogeneesihoito voi parantaa kemoterapian tehokkuutta normalisoimalla kasvainten epänormaalia verisuonia ja siten parantamalla kemoterapeuttisten aineiden kulkeutumista kasvainsoluihin. Toiseksi kemoterapeuttiset lääkkeet, joita annetaan pieninä annoksina, keskeytyksettä ja pitkittyneenä tavalla, voivat indusoida kasvaimia estävän vaikutuksen angiogeneesiä estävän vaikutuksen kautta. Mikä niin kutsuttu "metronominen kemoterapia" perustuu verisuonten endoteelisolujen aktivaation, kasvun ja proliferaation suoraan kohdistamiseen sytotoksisten kemoterapeuttisten aineiden avulla. VEGF/VEGFR-signalointireitit tukahduttavat metronomisen kemoterapian angiogeneesiä estävän vaikutuksen, ja näin ollen aineet, jotka estävät näitä endoteelisolujen eloonjäämissignaaleja, voivat edelleen tehostaa sitä. Tässä suhteessa tegafuuri/urasiili näyttää olevan hyvä ehdokas metronomiseen kemoterapiaan, koska tegafuuri/urasiili ja sen metaboliitit on jo osoitettu estävän angiogeneesiä useissa prekliinisissä malleissa.

Tegafuuri/urasiilin ja talidomidin yhdistelmällä on kliinisiä etuja potilaille, joilla on HCC. Molemmat lääkkeet ovat oraalisesti aktiivisia, joten niitä on helppo antaa avohoitona. Vielä tärkeämpää on, että näiden kahden lääkkeen alhaiset ja päällekkäiset toksisuusprofiilit tekevät yhdistelmästä suhteellisen turvallisen HCC-potilailla.