UFUR Plus Thalidomide voor gevorderd hepatocellulair carcinoom

Thalidomide, een glutaminezuurderivaat dat voor het eerst werd ontwikkeld in de jaren 1950, werd op de markt gebracht als een kalmerend middel, kalmerend middel en anti-emeticum voor ochtendmisselijkheid. Het werd begin jaren zestig van de Europese en Canadese markt gehaald vanwege de teratogene effecten. De laatste jaren is thalidomide in opkomst als een nieuwe behandeling voor kanker vanwege zijn anti-angiogene eigenschappen. De klinische werkzaamheid is aangetoond bij verschillende soorten kanker bij de mens, waaronder HCC.

Tegafur en uracil is een samengesteld geneesmiddel dat op de markt is gebracht als UFT® in Japan en op de markt is gebracht als UFUR® in Taiwan. Tegafur, een prodrug van 5-FU, wordt gemakkelijk geabsorbeerd door het maagdarmkanaal en wordt langzaam gemetaboliseerd tot 5-FU, voornamelijk in de lever. Uracil is een remmer van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), het snelheidsbeperkende enzym van 5-FU-afbraak. Daarom wordt verwacht dat tegafur/uracil een stabiel hoge concentratie in de lever en in de bloedsomloop handhaaft. Tegafur/uracil is goedgekeurd voor de indicaties gevorderde maagkanker en colorectale kanker. In verschillende fase II-onderzoeken die in Japan zijn uitgevoerd, veroorzaakte tegafur/uracil een responspercentage van 0 tot 17% bij patiënten met HCC in een gevorderd stadium.

Onze hypothese is dat de combinatie van tegafur/uracil en thalidomide, waarvan is aangetoond dat beide actief zijn bij sommige HCC-patiënten, een zeer nuttig regime kan zijn voor de behandeling van vergevorderde HCC. Er zijn verschillende redenen die ten grondslag liggen aan deze combinatie. Ten eerste kan anti-angiogenesetherapie de werkzaamheid van chemotherapie verbeteren door het abnormale vaatstelsel in tumoren te normaliseren en zo de afgifte van chemotherapeutische middelen aan de tumorcellen te verbeteren. Ten tweede kunnen chemotherapeutische geneesmiddelen die in een lage dosis, ononderbroken en langdurig worden toegediend, een anti-neoplasma-effect induceren door de anti-angiogenese-activiteit. Wat de zogenaamde "metronomische chemotherapie" is, is gebaseerd op het direct richten op de activering, groei en proliferatie van vasculaire endotheelcellen door cytotoxische chemotherapeutische middelen. Het anti-angiogenese-effect van metronomische chemotherapie wordt onderdrukt door VEGF/VEGFR-signaalroutes en kan dus verder worden versterkt door middelen die die overlevingssignalen van endotheelcellen blokkeren. In dit opzicht lijkt tegafur/uracil een goede kandidaat voor metronomische chemotherapie, omdat in verschillende preklinische modellen al is aangetoond dat tegafur/uracil en zijn metabolieten de angiogenese remmen.

De combinatie van tegafur/uracil en thalidomide heeft klinische voordelen voor patiënten met HCC. Beide geneesmiddelen zijn oraal actief en kunnen dus gemakkelijk poliklinisch worden toegediend. Wat nog belangrijker is, is dat de lage en niet-overlappende toxiciteitsprofielen van de twee geneesmiddelen de combinatie relatief veilig maken bij patiënten met HCC.