UFUR Plus Thalidomid für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom

Thalidomid, ein Glutaminsäurederivat, das erstmals in den 1950er Jahren entwickelt wurde, wurde als Beruhigungsmittel, Beruhigungsmittel und Antiemetikum gegen morgendliche Übelkeit vermarktet. Aufgrund seiner teratogenen Wirkung wurde es Anfang der 1960er Jahre vom europäischen und kanadischen Markt genommen. In den letzten Jahren hat sich Thalidomid aufgrund seiner antiangiogenen Eigenschaften als neuartige Behandlungsmethode gegen Krebs etabliert. Die klinische Wirksamkeit wurde bei verschiedenen Krebsarten beim Menschen, einschließlich HCC, nachgewiesen.

Tegafur und Uracil sind ein zusammengesetztes Arzneimittel, das in Japan als UFT® und in Taiwan als UFUR® vermarktet wird. Tegafur, ein Prodrug von 5-FU, wird über den Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert und hauptsächlich in der Leber langsam zu 5-FU verstoffwechselt. Uracil ist ein Inhibitor der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym des 5-FU-Abbaus. Daher ist zu erwarten, dass Tegafur/Uracil eine stabil hohe Konzentration in der Leber und im Kreislauf aufrechterhält. Tegafur/Uracil ist für die Indikationen fortgeschrittener Magenkrebs und Darmkrebs zugelassen. In mehreren in Japan durchgeführten Phase-II-Studien führte Tegafur/Uracil bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC zu einer Ansprechrate von 0 bis 17 %.

Wir gehen davon aus, dass die Kombination von Tegafur/Uracil und Thalidomid, die sich bei einigen HCC-Patienten als wirksam erwiesen haben, ein äußerst nützliches Behandlungsschema für die Behandlung von fortgeschrittenem HCC sein könnte. Dieser Kombination liegen mehrere Gründe zugrunde. Erstens kann eine Anti-Angiogenese-Therapie die Wirksamkeit einer Chemotherapie verbessern, indem sie das abnormale Gefäßsystem in Tumoren normalisiert und so die Abgabe von Chemotherapeutika an die Tumorzellen verbessert. Zweitens können Chemotherapeutika, die in niedriger Dosis, ununterbrochen und über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, durch die Anti-Angiogenese-Aktivität eine Anti-Neoplasma-Wirkung hervorrufen. Die sogenannte „metronomische Chemotherapie“ basiert auf der direkten gezielten Aktivierung, dem Wachstum und der Proliferation von Gefäßendothelzellen durch zytotoxische Chemotherapeutika. Der Anti-Angiogenese-Effekt der metronomischen Chemotherapie wird durch VEGF/VEGFR-Signalwege unterdrückt und kann daher durch Wirkstoffe, die diese Überlebenssignale von Endothelzellen blockieren, weiter verstärkt werden. In dieser Hinsicht scheint Tegafur/Uracil ein guter Kandidat für eine metronomische Chemotherapie zu sein, da in mehreren präklinischen Modellen bereits gezeigt wurde, dass Tegafur/Uracil und seine Metaboliten die Angiogenese hemmen.

Die Kombination von Tegafur/Uracil und Thalidomid hat klinische Vorteile für Patienten mit HCC. Beide Medikamente sind oral wirksam und können daher bequem ambulant verabreicht werden. Noch wichtiger ist, dass die niedrigen und sich nicht überschneidenden Toxizitätsprofile der beiden Arzneimittel die Kombination bei HCC-Patienten relativ sicher machen.