UFUR Plus Talidomide per il carcinoma epatocellulare avanzato

La talidomide, un derivato dell'acido glutammico sviluppato per la prima volta negli anni '50, è stato commercializzato come sedativo, tranquillante e antiemetico per la nausea mattutina. Fu ritirato dai mercati europei e canadesi all'inizio degli anni '60 a causa dei suoi effetti teratogeni. Negli ultimi anni, la talidomide sta emergendo come nuovo trattamento per il cancro grazie alle sue proprietà anti-angiogeniche. L'efficacia clinica è stata dimostrata in vari tipi di tumori umani, incluso l'HCC.

Tegafur e uracile sono un farmaco composito, che è stato commercializzato come UFT® in Giappone e commercializzato come UFUR® a Taiwan. Il tegafur, un profarmaco del 5-FU, viene facilmente assorbito attraverso il tratto gastrointestinale lentamente metabolizzato in 5-FU principalmente nel fegato. L'uracile è un inibitore della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), l'enzima che limita la velocità di degradazione del 5-FU. Pertanto, si prevede che tegafur/uracile mantenga una concentrazione stabilmente elevata nel fegato e nella circolazione. Tegafur/uracile è stato approvato per le indicazioni del cancro gastrico avanzato e del cancro del colon-retto. In diversi studi di fase II condotti in Giappone, tegafur/uracile ha indotto un tasso di risposta dallo 0 al 17% nei pazienti con HCC avanzato.

Ipotizziamo che la combinazione di tegafur/uracile e talidomide, entrambi dimostrati attivi in ​​alcuni pazienti con HCC, possa essere un regime altamente utile per il trattamento dell'HCC avanzato. Ci sono diverse ragioni alla base di questa combinazione. In primo luogo, la terapia anti-angiogenesi può migliorare l'efficacia della chemioterapia normalizzando la vascolarizzazione anormale nei tumori e migliorando così la consegna di agenti chemioterapici alle cellule tumorali. In secondo luogo, i farmaci chemioterapici somministrati a basso dosaggio, ininterrottamente e in modo protratto possono indurre un effetto antitumorale attraverso l'attività antiangiogenetica. La cosiddetta "chemioterapia metronomica" si basa sul targeting diretto dell'attivazione, della crescita e della proliferazione delle cellule endoteliali vascolari da parte di agenti chemioterapici citotossici. L'effetto anti-angiogenesi della chemioterapia metronomica è soppresso dalle vie di segnalazione VEGF/VEGFR e quindi può essere ulteriormente potenziato da agenti che bloccano quei segnali di sopravvivenza delle cellule endoteliali. A questo proposito, tegafur/uracile sembra essere un buon candidato per la chemioterapia metronomica poiché è già stato dimostrato che tegafur/uracile e i suoi metaboliti inibiscono l'angiogenesi in diversi modelli preclinici.

La combinazione di tegafur/uracile e talidomide presenta vantaggi clinici per i pazienti con HCC. Entrambi i farmaci sono attivi per via orale, quindi è conveniente essere somministrati in regime ambulatoriale. Ancora più importante, i profili di tossicità bassi e non sovrapposti dei due farmaci rendono la combinazione relativamente sicura nei pazienti con HCC.