UFUR Plus Thalidomid pro pokročilý hepatocelulární karcinom

Thalidomid, derivát kyseliny glutamové poprvé vyvinutý v 50. letech 20. století, byl prodáván jako sedativum, trankvilizér a antiemetikum pro ranní nevolnosti. Na začátku 60. let byl stažen z evropského a kanadského trhu pro své teratogenní účinky. V posledních letech se thalidomid objevuje jako nová léčba rakoviny kvůli svým antiangiogenním vlastnostem. Klinická účinnost byla prokázána u různých typů lidských rakovin, včetně HCC.

Tegafur a uracil je složený lék, který byl prodáván jako UFT® v Japonsku a prodáván jako UFUR® na Tchaj-wanu. Tegafur, proléčivo 5-FU, se snadno vstřebává, i když se gastrointestinální trakt pomalu metabolizuje na 5-FU hlavně v játrech. Uracil je inhibitor dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), enzymu omezujícího rychlost degradace 5-FU. Proto se očekává, že si tegafur/uracil udrží stabilně vysokou koncentraci v játrech a v oběhu. Tegafur/uracil byl schválen pro indikace pokročilého karcinomu žaludku a kolorektálního karcinomu. V několika studiích fáze II provedených v Japonsku vyvolal tegafur/uracil míru odpovědi 0 až 17 % u pacientů s pokročilým HCC.

Předpokládáme, že kombinace tegafur/uracil a thalidomid, u nichž se ukázalo, že obě jsou účinné u některých pacientů s HCC, může být vysoce užitečným režimem pro léčbu pokročilého HCC. Tato kombinace má několik důvodů. Za prvé, antiangiogenní terapie může zlepšit účinnost chemoterapie normalizací abnormální vaskulatury v nádorech, a tak zlepšit dodávání chemoterapeutických činidel do nádorových buněk. Za druhé, chemoterapeutická léčiva podávaná v nízkých dávkách, nepřerušovaně a zdlouhavě mohou vyvolat anti-neoplastický účinek prostřednictvím antiangiogenní aktivity. Takzvaná "metromická chemoterapie" je založena na přímém zacílení aktivace, růstu a proliferace vaskulárních endoteliálních buněk cytotoxickými chemoterapeutickými činidly. Antiangiogenní účinek metronomické chemoterapie je potlačován signálními cestami VEGF/VEGFR, a tak může být dále potencován činidly blokujícími tyto signály přežití endotelových buněk. V tomto ohledu se tegafur/uracil zdá být dobrým kandidátem pro metronomickou chemoterapii, protože tegafur/uracil a jeho metabolity již inhibují angiogenezi v několika preklinických modelech.

Kombinace tegafuru/uracilu a thalidomidu má klinické výhody pro pacienty s HCC. Oba léky jsou perorálně aktivní, a proto je vhodné je podávat ambulantně. Ještě důležitější je, že nízké a nepřekrývající se profily toxicity těchto dvou léků činí kombinaci relativně bezpečnou u pacientů s HCC.