Étude d'augmentation de dose du TH-302 en association avec la doxorubicine pour traiter les patients atteints d'un sarcome avancé des tissus mous

Critère d'intégration

Tous les sujets:

• Au moins 18 ans
• Capacité à comprendre les objectifs et les risques de l'étude et a signé un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par le comité IRB / éthique de l'investigateur
• Diagnostic pathologiquement confirmé de sarcome des tissus mous des sous-types suivants :
• Sarcome synovial
• Fibrosarcome de haut grade
• Sarcome non classé et indifférencié
• Liposarcome
• Léiomyosarcome (hors GIST)
• Angiosarcome (excluant le sarcome de Kaposi)
• Sarcome pléomorphe/histiocytome fibreux malin
• Maladie non résécable ou métastatique localement avancée sans traitement curatif standard disponible et pour qui un traitement par doxorubicine en monothérapie est considéré comme approprié ; les sujets dans les cohortes d'escalade de dose doivent avoir progressé depuis leur traitement systémique le plus récent
• Récupéré des toxicités réversibles d'un traitement antérieur
• Maladie évaluable selon les critères RECIST (au moins une lésion cible ou non cible pour les cohortes d'escalade de dose ; au moins 1 lésion cible pour la cohorte d'expansion de dose)
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Fonction hépatique acceptable :
• Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 fois la LSN
• Fonction rénale acceptable :
• Créatinine sérique dans les limites normales
• Statut hématologique acceptable (sans support hématologique) :
• NAN ≥ 1500 cellules/μL
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Fonction cardiaque acceptable :
• ECG normal à 12 dérivations (anomalies cliniquement insignifiantes autorisées)
• FEVG normale par MUGA ou échocardiogramme
• Analyse d'urine : Aucune anomalie cliniquement significative
• Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et tous les sujets doivent accepter d'utiliser des moyens de contraception efficaces (stérilisation chirurgicale ou utilisation ou contraception barrière avec soit un préservatif ou un diaphragme en conjonction avec un gel spermicide ou un stérilet) avec leur partenaire de l'entrée dans l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose

Critère d'exclusion

Thérapie antérieure :

• Cohorte d'escalade de dose : traitement antérieur avec plus de 2 schémas de chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive
• Cohorte élargie : traitement systémique antérieur pour une maladie avancée (néoadjuvant et adjuvant autorisés)
• Tumeurs de bas grade selon les systèmes de classement standard (par exemple AJCC Grade 1 et 2)
• Traitement antérieur par ifosfamide ou cyclophosphamide
• Traitement antérieur par une anthracycline ou une anthracènedione
• Radiothérapie médiastinale/cardiaque antérieure
• Utilisation actuelle de médicaments ayant une cardiotoxicité connue ou des interactions connues avec la doxorubicine (voir l'étiquette du produit)
• Traitement anticancéreux par radiothérapie, chimiothérapie, thérapies ciblées (erlotinib, lapatinib, etc.), immunothérapie, hormones ou autres thérapies antitumorales dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
• Dysfonctionnement cardiaque important :
• Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive
• Tout antécédent d'infarctus du myocarde transmural
• Arythmies non contrôlées au cours des 6 derniers mois
• Angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux au cours des 6 derniers mois
• Cardiopathie valvulaire cliniquement significative
• Hypertension mal contrôlée au cours des 6 derniers mois
• Troubles épileptiques nécessitant un traitement anticonvulsivant
• Métastases cérébrales connues (sauf si elles ont été préalablement traitées et bien contrôlées pendant une période ≥ 3 mois) Malignités précédemment traitées, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un cancer in situ ou d'un autre cancer dont le sujet est exempt de maladie depuis au moins moins 5 ans
• Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ou autre avec hypoxémie (nécessite un supplément d'oxygène, symptômes dus à l'hypoxémie ou à une saturation en oxygène < 90 % par oxymétrie de pouls après 2 minutes de marche) ou, de l'avis de l'investigateur, tout état physiologique susceptible de provoquer une hypoxie tissulaire normale
• Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le jour 1, sans récupération complète
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement systémique
• Traitement antérieur avec une cytotoxine hypoxique
• Sujets ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament ou un dispositif dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude
• Infection connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C
• Sujets ayant présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation (contenant du solutol et/ou du propylène glycol) similaire au TH-302
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Maladie ou affection concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le sujet dans cette étude
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit