Dosis-escalatiestudie van TH-302 in combinatie met doxorubicine voor de behandeling van patiënten met gevorderd wekedelensarcoom

Inclusiecriteria

Alle onderwerpen:

• Minstens 18 jaar oud
• Het vermogen om de doelen en risico's van het onderzoek te begrijpen en heeft een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekend dat is goedgekeurd door de IRB/ethische commissie van de onderzoeker
• Pathologisch bevestigde diagnose van wekedelensarcoom van de volgende subtypen:
• Synoviaal sarcoom
• Hoogwaardig fibrosarcoom
• Ongeclassificeerd, ongedifferentieerd sarcoom
• liposarcoom
• Leiomyosarcoom (exclusief GIST)
• Angiosarcoom (exclusief Kaposi-sarcoom)
• Pleomorf sarcoom/kwaadaardig fibreus histiocytoom
• Lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte waarvoor geen standaard curatieve therapie beschikbaar is en voor wie behandeling met monotherapie doxorubicine geschikt wordt geacht; proefpersonen in de dosisescalatiecohorten moeten vooruitgang hebben geboekt sinds hun meest recente systemische therapie
• Hersteld van omkeerbare toxiciteiten van eerdere therapie
• Evalueerbare ziekte volgens RECIST-criteria (minstens één doelwit- of niet-doellaesie voor dosisescalatiecohorten; minstens 1 doelwitlaesie voor dosisexpansiecohort)
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Aanvaardbare leverfunctie:
• Bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 keer ULN
• Aanvaardbare nierfunctie:
• Serumcreatinine binnen normale grenzen
• Aanvaardbare hematologische status (zonder hematologische ondersteuning):
• ANC ≥ 1500 cellen/μL
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Aanvaardbare hartfunctie:
• Normaal 12-afleidingen ECG (klinisch niet-significante afwijkingen toegestaan)
• LVEF normaal door MUGA of echocardiogram
• Urineonderzoek: geen klinisch significante afwijkingen
• Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben en alle proefpersonen moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken (chirurgische sterilisatie of het gebruik van barrière-anticonceptie met een condoom of pessarium in combinatie met zaaddodende gel of een spiraaltje) met hun partner vanaf het begin van het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis

Uitsluitingscriteria

Voorafgaande therapie:

• Dosisescalatiecohort: eerdere behandeling met meer dan 2 myelosuppressieve cytotoxische chemotherapieregimes
• Uitgebreid cohort: Voorafgaande systemische therapie voor gevorderde ziekte (neoadjuvant en adjuvant toegestaan)
• Laaggradige tumoren volgens standaard beoordelingssystemen (bijv. AJCC Graad 1 en 2)
• Voorafgaande therapie met ifosfamide of cyclofosfamide
• Voorafgaande therapie met een anthracycline of anthracenedion
• Voorafgaande mediastinale/cardiale radiotherapie
• Huidig ​​gebruik van geneesmiddelen met bekende cardiotoxiciteit of bekende interacties met doxorubicine (zie productetiket)
• Antikankerbehandeling met bestralingstherapie, chemotherapie, gerichte therapieën (erlotinib, lapatinib, enz.), immunotherapie, hormonen of andere antitumortherapieën binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)
• Aanzienlijke cardiale disfunctie:
• Elke geschiedenis van congestief hartfalen
• Elke geschiedenis van een transmuraal myocardinfarct
• Ongecontroleerde aritmieën in de afgelopen 6 maanden
• Angina pectoris waarvoor in de afgelopen 6 maanden anti-angineuze medicatie nodig was
• Klinisch significante hartklepaandoening
• Slecht gecontroleerde hypertensie in de afgelopen 6 maanden
• Convulsiestoornissen die anticonvulsieve therapie vereisen
• Bekende hersenmetastasen (tenzij eerder behandeld en goed onder controle gehouden gedurende een periode van ≥ 3 maanden) Eerder behandelde maligniteiten, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, in situ kanker of andere kanker waarvan de proefpersoon gedurende ten minste minimaal 5 jaar
• Ernstige chronische obstructieve of andere longziekte met hypoxemie (vereist aanvullende zuurstof, symptomen als gevolg van hypoxemie of zuurstofverzadiging <90% door pulsoximetrie na 2 minuten lopen) of naar de mening van de onderzoeker elke fysiologische toestand die normaal weefselhypoxie kan veroorzaken
• Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan Dag 1, zonder volledig herstel
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen
• Eerdere therapie met een hypoxisch cytotoxine
• Proefpersonen die binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek deelnamen aan een onderzoek naar geneesmiddelen of apparaten
• Bekende infectie met HIV, hepatitis B of hepatitis C
• Onderwerpen die allergische reacties hebben vertoond op een structurele verbinding, biologisch agens of formulering (die solutol en/of propyleenglycol bevat) vergelijkbaar met TH-302
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Bijkomende ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek
• Onwil of onvermogen om om welke reden dan ook te voldoen aan het onderzoeksprotocol