Dosis-Eskalationsstudie von TH-302 in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien

Alle Schulfächer:

• Mindestens 18 Jahre alt
• Fähigkeit, die Zwecke und Risiken der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet zu haben, die vom IRB/Ethikausschuss des Prüfers genehmigt wurde
• Pathologisch bestätigte Diagnose eines Weichteilsarkoms der folgenden Subtypen:
• Synovialsarkom
• Hochgradiges Fibrosarkom
• Nicht klassifiziertes, undifferenziertes Sarkom
• Liposarkom
• Leiomyosarkom (außer GIST)
• Angiosarkom (ausgenommen Kaposi-Sarkom)
• Pleomorphes Sarkom/malignes fibröses Histiozytom
• Lokal fortgeschrittene inoperable oder metastasierende Erkrankung, für die keine kurative Standardtherapie verfügbar ist und für die eine Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Doxorubicin als angemessen erachtet wird; Probanden in den Dosissteigerungskohorten müssen seit ihrer letzten systemischen Therapie Fortschritte gemacht haben
• Von reversiblen Toxizitäten einer vorherigen Therapie genesen
• Auswertbare Krankheit nach RECIST-Kriterien (mindestens eine Ziel- oder Nicht-Zielläsion für Dosissteigerungskohorten; mindestens 1 Zielläsion für Dosiserweiterungskohorte)
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Akzeptable Leberfunktion:
• Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5-fache ULN
• Akzeptable Nierenfunktion:
• Serumkreatinin innerhalb normaler Grenzen
• Akzeptabler hämatologischer Status (ohne hämatologische Unterstützung):
• ANC ≥ 1500 Zellen/μL
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Akzeptable Herzfunktion:
• Normales 12-Kanal-EKG (klinisch unbedeutende Auffälligkeiten zulässig)
• LVEF normal durch MUGA oder Echokardiogramm
• Urinanalyse: Keine klinisch signifikanten Anomalien
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und alle Probanden müssen zustimmen, mit ihrem Partner wirksame Verhütungsmittel (chirurgische Sterilisation oder die Verwendung oder Barriere-Kontrazeption mit einem Kondom oder Diaphragma in Verbindung mit Spermizidgel oder einem IUP) anzuwenden vom Eintritt in die Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis

Ausschlusskriterien

Vorherige Therapie:

• Dosissteigerungskohorte: Vorherige Behandlung mit mehr als 2 myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapieschemata
• Erweiterte Kohorte: Vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung (neoadjuvant und adjuvant zulässig)
• Niedriggradige Tumoren gemäß Standard-Bewertungssystemen (z. B. AJCC Grad 1 und 2)
• Vorherige Therapie mit Ifosfamid oder Cyclophosphamid
• Vorherige Therapie mit einem Anthrazyklin oder Anthracendion
• Vorherige mediastinale/kardiale Strahlentherapie
• Aktuelle Einnahme von Arzneimitteln mit bekannter Kardiotoxizität oder bekannten Wechselwirkungen mit Doxorubicin (siehe Produktetikett)
• Krebsbehandlung mit Strahlentherapie, Chemotherapie, gezielten Therapien (Erlotinib, Lapatinib usw.), Immuntherapie, Hormonen oder anderen Antitumortherapien innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
• Erhebliche Herzfunktionsstörung:
• Jede Vorgeschichte von Herzinsuffizienz
• Irgendein transmuraler Myokardinfarkt in der Vorgeschichte
• Unkontrollierte Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate
• Angina pectoris, bei der in den letzten 6 Monaten eine antianginöse Medikation erforderlich war
• Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck innerhalb der letzten 6 Monate
• Anfallsleiden, die eine antikonvulsive Therapie erfordern
• Bekannte Hirnmetastasen (sofern nicht zuvor behandelt und über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten gut kontrolliert). Zuvor behandelte maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Krebs oder anderen Krebsarten, an denen die Person seit mindestens 10 Jahren krankheitsfrei ist mindestens 5 Jahre
• Schwere chronisch obstruktive oder andere Lungenerkrankung mit Hypoxämie (erfordert zusätzlichen Sauerstoff, Symptome aufgrund von Hypoxämie oder Sauerstoffsättigung <90 % laut Pulsoximetrie nach einem 2-minütigen Spaziergang) oder nach Meinung des Untersuchers ein physiologischer Zustand, der wahrscheinlich eine normale Gewebehypoxie verursacht
• Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1, ohne vollständige Genesung
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
• Vorherige Therapie mit einem hypoxischen Zytotoxin
• Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen haben
• Bekannte Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C
• Personen, die allergische Reaktionen auf eine Strukturverbindung, ein biologisches Mittel oder eine Formulierung (die Solutol und/oder Propylenglykol enthält) ähnlich wie TH-302 gezeigt haben
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Probanden dieser Studie darstellen würden
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten