Clopidogrel et étude d'investigation sur la variabilité de la réponse 2 (CLOVIS2)

Justification : Le clopidogrel est un récepteur spécifique et irréversible du récepteur plaquettaire P2Y12 entraînant une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel est une prodrogue qui doit être convertie en un métabolite actif qui se lie de manière sélective et irréversible au récepteur membranaire plaquettaire P2Y12. En conséquence, une dose de charge de 300 mg est nécessaire dans l'intervention coronarienne percutanée et dans le syndrome coronarien aigu, situations qui nécessitent une inhibition rapide de l'agrégation plaquettaire en raison du risque thrombotique élevé.

Une réactivité plaquettaire élevée sur le clopidogrel peut être due à diverses raisons, notamment le polymorphisme du gène codant pour l'enzyme cytochrome P-450 2C19 (CYP2C19) qui contribue à la variabilité de la réponse plaquettaire au clopidogrel. Le CYP2C19 est une enzyme clé dans ce processus d'activation et notre groupe a été le premier à décrire une association entre la présence de la perte de fonction du polymorphisme CYP2C19 681G>A (également appelé *2) avec une réponse plus faible au clopidogrel chez des sujets sains.

La mauvaise réponse au clopidogrel est devenue une préoccupation majeure compte tenu des événements aigus récurrents après la mise en place d'un stent.

Objectif : Évaluer le rôle du variant génétique 2C19*2 sur la réponse pharmacodynamique évaluée par agrégométrie optique et sur la réponse pharmacocinétique évaluée par la mesure des métabolites actifs suite à une administration orale d'une dose de charge de 300/900 mg de clopidogrel chez des patients atteints de maladie coronarienne établie.

Population cible :Patients de moins de 45 ans ayant survécu à un IDM et inscrits au registre multicentrique AFIJI (Appraisal of risk Factors in young Ischemic patients Justifying agressive Intervention).

Critère principal : Comparaison de l'inhibition de l'intensité de l'agrégation plaquettaire résiduelle (IRPA) mesurée 6 minutes après induction par 20 μmol/L suite à 300 mg ou 900 mg de clopidogrel par rapport à la présence du variant génétique CYP2C19*2

1. Agrégation plaquettaire maximale au lieu de l'IRPA
2. RPA avec 5µM et 50 µM d'ADP
3. Dosage du clopidogrel et de ses métabolites actifs (carboxylé et thiol) à différents moments suivant la dose de charge (H0, H1, H2 et H6) par rapport à la présence du variant génétique CYP2C19*2
4. Relation entre la concentration en métabolites actifs et l'IRPA
5. Relation entre les métabolites actifs et la dose de clopidogrel
6. Comparaison de 300 mg vs 900 mg sous IRPA dans l'ensemble de la population, quelle que soit la variante génétique

Analyse statistique :Comparaison de l'IRPA vis-à-vis de la présence du variant génétique 2C19*2 par anova Aire sous la courbe de la production de métabolites actifs vis-à-vis de la présence du variant génétique 2C19*2 Agenda :Novembre 2008 (inclusion des premiers patient) à décembre 2009 (analyse des données)