Klopidogreeli ja vasteen vaihtelututkimus 2 (CLOVIS2)

Perustelut: Klopidogreeli on spesifinen ja peruuttamaton P2Y12-verihiutalereseptori, mikä estää verihiutaleiden aggregaatiota. Klopidogreeli on aihiolääke, joka on muutettava aktiiviseksi metaboliitiksi, joka sitoutuu selektiivisesti ja irreversiibelisti P2Y12-verihiutalekalvoreseptoriin. Tämän seurauksena 300 mg:n kyllästysannos on välttämätön perkutaanisissa sepelvaltimoissa ja akuutissa sepelvaltimotautioireyhtymässä, tilanteissa, joissa verihiutaleiden aggregaation nopeaa estämistä suuren tromboottiriskin vuoksi.

Suuri verihiutaleiden reaktiivisuus klopidogreelille voi johtua useista syistä, mukaan lukien sytokromi P-450 2C19 -entsyymiä (CYP2C19) koodaavan geenin polymorfia, jonka on osoitettu vaikuttavan verihiutaleiden vasteen vaihteluun klopidogreelille. CYP2C19 on avainentsyymi tässä aktivaatioprosessissa, ja ryhmämme kuvaili ensimmäisenä yhteyden CYP2C19 681G>A -polymorfismin (kutsutaan myös *2) ja alhaisemman klopidogreelivasteen välillä terveillä koehenkilöillä.

Heikosta vasteesta klopidogreelille on tullut suuri huolenaihe stentin asennuksen jälkeisten akuuttien toistuvien tapahtumien vuoksi.

Tavoite: Arvioida geneettisen muunnelman 2C19*2 roolia farmakodynaamiseen vasteeseen optisella aggregometrialla arvioituna ja farmakokineettisessä vasteessa, joka on arvioitu mittaamalla aktiivisia metaboliitteja sen jälkeen, kun klopidogreelia on annettu 300/900 mg:n kyllästysannoksella oraalisesti potilailla, joilla on todettu sepelvaltimotauti.

Kohdepopulaatio: Alle 45-vuotiaat potilaat, jotka selvisivät sydäninfarktista ja ilmoittautuivat AFIJI:n monikeskusrekisteriin (riskitekijöiden arviointi nuorilla iskeemisillä potilailla, jotka oikeuttavat aggressiivisen interventio).

Ensisijainen päätepiste: 300 mg:n tai 900 mg:n klopidogreeliannoksen jälkeen 6 minuuttia 20 μmol/L:n induktion jälkeen mitatun jäännösverihiutaleaggregaation (IRPA) eston vertailu geneettisen muunnelman CYP2C19*2 kanssa.

1. Maksimaalinen verihiutaleiden aggregaatio IRPA:n sijaan
2. RPA, jossa on 5 µM ja 50 µM ADP
3. Klopidogreelin ja sen aktiivisten metaboliittien (karboksyloitunut ja tioli) mittaus eri aikapisteinä latausannoksen jälkeen (H0, H1, H2 ja H6) geneettisen muunnelman CYP2C19*2 suhteen suhteen
4. Aktiivisten metaboliittien pitoisuuden ja IRPA:n välinen suhde
5. Aktiivisten metaboliittien ja klopidogreeliannoksen välinen suhde
6. IRPA:n 300 mg vs 900 mg vertailu koko populaatiossa geneettisestä variantista riippumatta

Tilastollinen analyysi: IRPA:n vertailu geneettisen variantin 2C19*2 esiintymisen suhteen anovan avulla Aktiivisten metaboliittien tuotantokäyrän alla oleva alue geneettisen muunnelman 2C19*2 esiintymisen suhteen Esityslista: marraskuu 2008 (ensimmäinen sisällyttäminen potilas) joulukuuhun 2009 (tietojen analyysi)