Onderzoek naar clopidogrel en responsvariabiliteit 2 (CLOVIS2)

Achtergrond: Clopidogrel is een specifieke en onomkeerbare P2Y12-bloedplaatjesreceptor die leidt tot een remming van de bloedplaatjesaggregatie. Clopidogrel is een prodrug die moet worden omgezet in een actieve metaboliet die selectief en onomkeerbaar bindt aan de P2Y12-bloedplaatjesmembraanreceptor. Bijgevolg is een oplaaddosis van 300 mg nodig bij percutane coronaire interventie en bij acuut coronair syndroom, situaties die een snelle remming van de bloedplaatjesaggregatie vereisen vanwege het hoge trombotische risico.

Een hoge bloedplaatjesreactiviteit op clopidogrel kan verschillende oorzaken hebben, waaronder polymorfisme in het gen dat codeert voor het cytochroom P-450 2C19-enzym (CYP2C19), waarvan is aangetoond dat het bijdraagt ​​aan de variabiliteit van de bloedplaatjesrespons op clopidogrel. CYP2C19 is een sleutelenzym in dit activeringsproces en onze groep was de eerste die een verband beschreef tussen de aanwezigheid van het functieverlies CYP2C19 681G>A-polymorfisme (ook *2 genoemd) met een lagere respons op clopidogrel bij gezonde proefpersonen.

Slechte respons op clopidogrel is een groot probleem geworden, gezien acute recidiverende gebeurtenissen na het plaatsen van een stent.

Doel: evalueren van de rol van de genetische variant 2C19*2 op de farmacodynamische respons zoals bepaald door optische aggregometrie en op de farmacokinetische respons zoals bepaald door het meten van actieve metabolieten na orale toediening van een oplaaddosis van 300/900 mg clopidogrel bij patiënten met vastgestelde coronaire hartziekte.

Doelpopulatie: Patiënten jonger dan 45 jaar die een MI hebben overleefd en ingeschreven zijn in het AFIJI multicenter register (Beoordeling van risicofactoren bij jonge ischemische patiënten die agressieve interventie rechtvaardigen).

Primair eindpunt: Vergelijking van remming van de intensiteit van residuele bloedplaatjesaggregatie (IRPA), gemeten 6 minuten na inductie met 20 μmol/L na 300 mg of 900 mg clopidogrel met betrekking tot de aanwezigheid van de genetische variant CYP2C19*2

1. Maximale bloedplaatjesaggregatie in plaats van IRPA
2. RPA met 5 µM en 50 µM ADP
3. Meting van clopidogrel en zijn actieve metabolieten (gecarboxyleerd en thiol) op verschillende tijdstippen na de oplaaddosis (H0, H1, H2 en H6) met betrekking tot de aanwezigheid van de genetische variant CYP2C19*2
4. Relatie tussen concentratie actieve metabolieten en IRPA
5. Relatie tussen actieve metabolieten en dosis clopidogrel
6. Vergelijking van 300 mg versus 900 mg op IRPA in de hele populatie, ongeacht de genetische variant

Statistische analyse: Vergelijking van IRPA met betrekking tot de aanwezigheid van de genetische variant 2C19*2 door anova Area under the curve van de productie van actieve metabolieten met betrekking tot de aanwezigheid van de genetische variant 2C19*2 Agenda: November 2008 (opname van eerste patiënt) tot december 2009 (analyse van de gegevens)