Badanie dotyczące klopidogrelu i zmienności odpowiedzi 2 (CLOVIS2)

Uzasadnienie: Klopidogrel jest specyficznym i nieodwracalnym receptorem płytkowym P2Y12, prowadzącym do hamowania agregacji płytek. Klopidogrel jest prolekiem, który musi zostać przekształcony w aktywny metabolit, który selektywnie i nieodwracalnie wiąże się z płytkowym receptorem błonowym P2Y12. W konsekwencji dawka wysycająca 300 mg jest konieczna w przypadku przezskórnej interwencji wieńcowej oraz w ostrym zespole wieńcowym, czyli sytuacjach wymagających szybkiego zahamowania agregacji płytek krwi ze względu na duże ryzyko zakrzepowe.

Wysoka reaktywność płytek krwi na klopidogrel może wynikać z różnych przyczyn, w tym z polimorfizmu genu kodującego enzym cytochromu P-450 2C19 (CYP2C19), który, jak wykazano, przyczynia się do zmienności odpowiedzi płytek krwi na klopidogrel. CYP2C19 jest kluczowym enzymem w tym procesie aktywacji, a nasza grupa jako pierwsza opisała związek między obecnością polimorfizmu utraty funkcji CYP2C19 681G>A (zwanego także *2) a mniejszą odpowiedzią na klopidogrel u zdrowych osób.

Słaba odpowiedź na klopidogrel stała się głównym problemem ze względu na ostre nawracające zdarzenia po umieszczeniu stentu.

Cel : Ocena roli wariantu genetycznego 2C19*2 na odpowiedź farmakodynamiczną ocenianą za pomocą agregometrii optycznej oraz na odpowiedź farmakokinetyczną ocenianą na podstawie pomiaru aktywnych metabolitów po doustnym podaniu dawki nasycającej 300/900 mg klopidogrelu u pacjentów z stwierdzona choroba wieńcowa.

Populacja docelowa: Pacjenci w wieku poniżej 45 lat, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego i zostali włączeni do wieloośrodkowego rejestru AFIJI (Ocena czynników ryzyka u młodych pacjentów z niedokrwieniem serca uzasadniająca agresywną interwencję).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Porównanie hamowania intensywności resztkowej agregacji płytek krwi (IRPA) mierzonej 6 minut po indukcji przez 20 μmol/l po podaniu 300 mg lub 900 mg klopidogrelu w odniesieniu do obecności wariantu genetycznego CYP2C19*2

1. Maksymalna agregacja płytek krwi zamiast IRPA
2. RPA z 5 µM i 50 µM ADP
3. Pomiar klopidogrelu i jego aktywnych metabolitów (karboksylowanych i tiolowych) w różnych punktach czasowych po podaniu dawki nasycającej (H0, H1, H2 i H6) w odniesieniu do obecności wariantu genetycznego CYP2C19*2
4. Zależność między stężeniem aktywnych metabolitów a IRPA
5. Związek między aktywnymi metabolitami a dawką klopidogrelu
6. Porównanie 300mg vs 900mg na IRPA w całej populacji niezależnie od wariantu genetycznego

Analiza statystyczna: Porównanie IRPA w odniesieniu do obecności wariantu genetycznego 2C19*2 przez anova Powierzchnia pod krzywą wytwarzania aktywnych metabolitów w odniesieniu do obecności wariantu genetycznego 2C19*2 Agenda: listopad 2008 (włączenie pierwszego pacjent) do grudnia 2009 (analiza danych)