Clopidogrel e studio di indagine sulla variabilità della risposta 2 (CLOVIS2)

Razionale: Clopidogrel è un recettore piastrinico specifico e irreversibile P2Y12 che determina un'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Clopidogrel è un profarmaco che deve essere convertito in un metabolita attivo che si lega in modo selettivo e irreversibile al recettore di membrana piastrinico P2Y12. Di conseguenza, una dose di carico di 300 mg è necessaria nell'intervento coronarico percutaneo e nella sindrome coronarica acuta, situazioni che richiedono una rapida inibizione dell'aggregazione piastrinica a causa dell'elevato rischio trombotico.

L'elevata reattività piastrinica su clopidogrel può essere dovuta a vari motivi tra cui il polimorfismo nel gene che codifica per l'enzima del citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) che ha dimostrato di contribuire alla variabilità della risposta piastrinica a clopidogrel. Il CYP2C19 è un enzima chiave in questo processo di attivazione e il nostro gruppo è stato il primo a descrivere un'associazione tra la presenza della perdita di funzione del polimorfismo CYP2C19 681G>A (chiamato anche *2) con una minore responsività al clopidogrel in soggetti sani.

La scarsa responsività al clopidogrel è diventata una preoccupazione importante dati gli eventi acuti ricorrenti dopo il posizionamento dello stent.

Obiettivo: valutare il ruolo della variante genetica 2C19*2 sulla risposta farmacodinamica valutata mediante aggregometria ottica e sulla risposta farmacocinetica valutata misurando i metaboliti attivi a seguito di una somministrazione orale di una dose di carico di 300/900 mg di clopidogrel in pazienti con malattia coronarica accertata.

Popolazione target: pazienti di età inferiore a 45 anni sopravvissuti a un infarto miocardico e iscritti nel registro multicentrico AFIJI (Valutazione dei fattori di rischio nei giovani pazienti ischemici che giustificano l'intervento aggressivo).

Endpoint primario: confronto dell'inibizione dell'intensità dell'aggregazione piastrinica residua (IRPA) misurata 6 minuti dopo l'induzione di 20 μmol/L dopo 300 mg o 900 mg di clopidogrel rispetto alla presenza della variante genetica CYP2C19*2

1. Massima aggregazione piastrinica invece di IRPA
2. RPA con 5µM e 50 µM di ADP
3. Misura di clopidogrel e dei suoi metaboliti attivi (carbossilati e tiolo) in diversi momenti successivi alla dose di carico (H0, H1, H2 et H6) rispetto alla presenza della variante genetica CYP2C19*2
4. Relazione tra concentrazione di metaboliti attivi e IRPA
5. Relazione tra metaboliti attivi e dose di clopidogrel
6. Confronto tra 300 mg e 900 mg su IRPA nell'intera popolazione indipendentemente dalla variante genetica

Analisi statistica: Confronto IRPA rispetto alla presenza della variante genetica 2C19*2 da anova Area sotto la curva della produzione di metaboliti attivi rispetto alla presenza della variante genetica 2C19*2 Agenda: Novembre 2008 (inclusione del primo paziente) a dicembre 2009 (analisi dei dati)