Clopidogrel und Response Variability Investigation Study 2 (CLOVIS2)

Begründung: Clopidogrel ist ein spezifischer und irreversibler P2Y12-Thrombozytenrezeptor, der zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation führt. Clopidogrel ist ein Prodrug, das in einen aktiven Metaboliten umgewandelt werden muss, der selektiv und irreversibel an den Thrombozytenmembranrezeptor P2Y12 bindet. Daher ist bei der perkutanen Koronarintervention und beim akuten Koronarsyndrom eine Aufsättigungsdosis von 300 mg erforderlich, Situationen, die aufgrund des hohen Thromboserisikos eine schnelle Hemmung der Thrombozytenaggregation erfordern.

Eine hohe Thrombozytenreaktivität auf Clopidogrel kann verschiedene Ursachen haben, einschließlich Polymorphismus im Gen, das für das Cytochrom P-450 2C19-Enzym (CYP2C19) kodiert, das nachweislich zur Variabilität der Thrombozytenreaktion auf Clopidogrel beiträgt. CYP2C19 ist ein Schlüsselenzym in diesem Aktivierungsprozess, und unsere Gruppe war die erste, die einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein des Funktionsverlusts CYP2C19 681G>A-Polymorphismus (auch *2 genannt) und einer geringeren Ansprechbarkeit auf Clopidogrel bei gesunden Probanden beschrieb.

Das schlechte Ansprechen auf Clopidogrel ist angesichts akuter rezidivierender Ereignisse nach der Stent-Platzierung zu einem Hauptanliegen geworden.

Ziel: Bewertung der Rolle der genetischen Variante 2C19*2 auf die pharmakodynamische Reaktion, bewertet durch optische Aggregometrie und auf die pharmakokinetische Reaktion, bewertet durch Messung aktiver Metaboliten nach oraler Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 300/900 mg Clopidogrel bei Patienten mit etablierte koronare Herzkrankheit.

Zielpopulation: Patienten unter 45 Jahren, die einen Myokardinfarkt überlebt haben und in das multizentrische AFIJI-Register aufgenommen wurden (Bewertung der Risikofaktoren bei jungen ischämischen Patienten, die eine aggressive Intervention rechtfertigen).

Primärer Endpunkt: Vergleich der Hemmung der Intensität der verbleibenden Thrombozytenaggregation (IRPA), gemessen 6 Minuten nach der Induktion mit 20 μmol/l nach 300 mg oder 900 mg Clopidogrel im Hinblick auf das Vorhandensein der genetischen Variante CYP2C19*2

1. Maximale Thrombozytenaggregation statt IRPA
2. RPA mit 5 µM und 50 µM ADP
3. Messung von Clopidogrel und seinen aktiven Metaboliten (carboxyliert und Thiol) zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Aufsättigungsdosis (H0, H1, H2 und H6) im Hinblick auf das Vorhandensein der genetischen Variante CYP2C19*2
4. Beziehung zwischen der Konzentration aktiver Metaboliten und IRPA
5. Zusammenhang zwischen aktiven Metaboliten und Clopidogrel-Dosis
6. Vergleich von 300 mg vs. 900 mg auf IRPA in der gesamten Population, unabhängig von der genetischen Variante

Statistische Analyse: Vergleich von IRPA in Bezug auf das Vorhandensein der genetischen Variante 2C19*2 durch Anova Fläche unter der Kurve der Produktion aktiver Metaboliten in Bezug auf das Vorhandensein der genetischen Variante 2C19*2 Agenda: November 2008 (Einschluss der ersten Patient) bis Dezember 2009 (Analyse der Daten)