Clopidogrel e Estudo de Investigação de Variabilidade de Resposta 2 (CLOVIS2)

Justificativa: O clopidogrel é um receptor plaquetário específico e irreversível P2Y12, levando à inibição da agregação plaquetária. O clopidogrel é um pró-fármaco que deve ser convertido em um metabólito ativo que se liga de forma seletiva e irreversível ao receptor de membrana plaquetária P2Y12. Em consequência, é necessária uma dose de ataque de 300 mg na intervenção coronária percutânea e na síndrome coronária aguda, situações que requerem uma rápida inibição da agregação plaquetária devido ao elevado risco trombótico.

A alta reatividade plaquetária ao clopidogrel pode ser devida a vários motivos, incluindo polimorfismo no gene que codifica a enzima citocromo P-450 2C19 (CYP2C19), que demonstrou contribuir para a variabilidade da resposta plaquetária ao clopidogrel. A CYP2C19 é uma enzima chave neste processo de ativação e nosso grupo foi o primeiro a descrever uma associação entre a presença do polimorfismo de perda de função CYP2C19 681G>A (também chamado *2) com menor responsividade ao clopidogrel em indivíduos saudáveis.

A baixa capacidade de resposta ao clopidogrel tornou-se uma grande preocupação devido aos eventos recorrentes agudos após a colocação do stent.

Objetivo: Avaliar o papel da variante genética 2C19*2 na resposta farmacodinâmica avaliada por agregometria óptica e na resposta farmacocinética avaliada pela medição de metabólitos ativos após administração oral de uma dose de ataque de 300/900mg de clopidogrel em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida.

População-alvo: Pacientes com menos de 45 anos de idade e que sobreviveram a um infarto do miocárdio e inscritos no registro multicêntrico AFIJI (Avaliação de fatores de risco em pacientes isquêmicos jovens que justificam intervenção agressiva).

Ponto final primário: Comparação da inibição da intensidade da agregação plaquetária residual (IRPA) medida 6 minutos após a indução em 20 μmol/L após 300 mg ou 900 mg de clopidogrel em relação à presença da variante genética CYP2C19*2

1. Agregação plaquetária máxima em vez de IRPA
2. RPA com 5µM e 50 µM de ADP
3. Medida de clopidogrel e seus metabólitos ativos (carboxilados e tiol) em diferentes momentos após a dose de ataque (H0, H1, H2 et H6) em relação à presença da variante genética CYP2C19*2
4. Relação entre concentração de metabólitos ativos e IRPA
5. Relação entre metabólitos ativos e dose de clopidogrel
6. Comparação de 300mg vs 900mg em IRPA em toda a população independentemente da variante genética

Análise estatística: Comparação de IRPA com relação à presença da variante genética 2C19*2 por anova Área sob a curva da produção de metabólitos ativos com relação à presença da variante genética 2C19*2 Agenda: Novembro 2008 (inclusão da primeira paciente) até dezembro de 2009 (análise dos dados)