Étude pilote sur l'étanercept (Enbrel) chez des enfants atteints d'anémie de Fanconi

Les patients atteints d'AF sont traités avec des produits sanguins (transfusions), des injections pour stimuler la production de globules blancs et/ou une thérapie androgénique lorsqu'ils atteignent des stades avancés d'insuffisance médullaire. Bien que ces thérapies entraînent une amélioration temporaire de la numération globulaire, elles sont associées à des effets secondaires potentiellement graves. Actuellement, le seul remède potentiel connu pour l'insuffisance médullaire dans l'anémie de Fanconi est une greffe de cellules souches, qui est généralement effectuée aux derniers stades de l'insuffisance médullaire et est à nouveau associée à une toxicité importante.

Des études montrent que les patients atteints d'AF sont très sensibles et produisent des niveaux inhabituellement élevés d'une protéine appelée facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) qui provoque la mort des cellules de la moelle osseuse. Nous étudierons si un médicament appelé Etanercept qui réduit les niveaux de TNF-α retardera ou empêchera l'insuffisance progressive de la moelle osseuse associée à l'AF. L'étanercept a été utilisé avec succès chez les enfants souffrant d'arthrite.

Objectifs principaux:

1. Évaluer la toxicité de l'étanercept (Enbrel) chez les enfants atteints d'anémie de Fanconi (AF) et d'insuffisance médullaire précoce.
2. Évaluer l'efficacité de l'étanercept (Enbrel) dans l'amélioration de l'hématopoïèse (c.-à-d. numération périphérique) chez les patients atteints d'AF.

Objectifs secondaires :

1) Corrélation d'études biologiques pour mesurer l'impact de l'Etanercept (Enbrel) sur la production du Tumor Necrosis Factor - α (TNF-α).

L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie autosomique récessive caractérisée par une insuffisance médullaire progressive, des anomalies congénitales variables et une prédisposition à la malignité, en particulier la leucémie myéloïde aiguë (LAM) 1. Les cellules des patients AF présentent une hypersensibilité aux agents alkylants tels que la mitomycine C et le diépoxybutane (DEB). Actuellement, l'AF est diagnostiquée en testant la rupture chromosomique après stimulation des lymphocytes et exposition à la mitomycine C (MMC) ou au diépoxybutane (DEB) 2. La fragilité chromosomique, définie par un pourcentage accru de ruptures chromosomiques, est le diagnostic de FA3. Bien qu'il s'agisse de la forme la plus courante d'anémie aplasique constitutionnelle, elle est très rare et la véritable incidence de l'AF n'est pas connue. Un total de 754 patients d'Amérique du Nord avec des diagnostics d'AF confirmés par le DEB ont été enregistrés dans le registre international de l'anémie de Fanconi (IFAR) en 2001. La principale cause de morbidité et de mortalité chez les enfants atteints d'AF est l'insuffisance médullaire qui survient chez la majorité des enfants au cours de la première et de la deuxième décennie de la vie. Les tentatives de culture de progéniteurs de moelle osseuse in vitro de patients AF démontrent une diminution du nombre de colonies myéloïdes et érythroïdes, ce qui est cohérent avec une insuffisance clinique de la moelle osseuse.

Le traitement actuel de l'AF repose sur un soutien hématologique sous forme de transfusions en cas d'insuffisance médullaire avancée. Les patients atteints d'AF ne répondent pas à la globuline anti-thymocyte ou à la cyclosporine (traitements typiques de l'anémie aplasique acquise), mais 50 % s'améliorent avec les préparations d'androgènes, avec une prolongation médiane de la vie de 2 ans chez les répondeurs (de 16 ans à 18 ans). au décès) même si les rechutes sont inévitables. La thérapie androgénique entraîne une toxicité hépatique importante, une virilisation et un risque d'adénome ou de carcinome hépatique. Les patients qui ne répondent pas à ces modalités sont traités par greffe de cellules souches, avec ses toxicités associées aux régimes de conditionnement de la greffe, la maladie du greffon contre l'hôte et le risque accru de malignité post-greffe par rapport aux patients sans AF. La survie à cinq ans après une greffe de frères et sœurs appariés est d'environ 65 %. Après une greffe de donneur non apparenté, la survie à cinq ans est d'environ 30 %. L'histoire naturelle de cette maladie est celle d'un décès éventuel vers l'âge de 10 à 20 ans par insuffisance médullaire progressive ou par conversion en LAM (chez environ 10 % des patients). Il existe donc clairement un besoin pour une thérapie efficace et précoce avec un meilleur profil de toxicité.

Des études chez des animaux et des sujets humains indiquent que des niveaux élevés de TNF-α systémique et une sensibilité accrue des progéniteurs hématopoïétiques au TNF-α jouent un rôle clé dans la pathogenèse de l'insuffisance médullaire chez les patients atteints d'AF. Cela suggère un avantage possible dans le soutien de l'hématopoïèse avec la protéine de fusion Fc du récepteur anti-TNF-α (Etanercept; Enbrel) chez les enfants atteints d'AF. Cette étude propose de traiter les patients atteints d'AF et d'insuffisance médullaire précoce avec de l'Etanercept (Enbrel), un médicament utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Les résultats du projet proposé utiliseront des données précliniques importantes (voir ci-dessous) pour soutenir le développement d'une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l'insuffisance médullaire dans l'AF. L'étanercept (Enbrel) préviendra l'insuffisance médullaire progressive et les complications associées sans nécessiter de greffe et s'il s'avère efficace, ce traitement peut être inclus dans les soins cliniques standard des patients atteints d'AF, potentiellement pendant de nombreuses années.