Pilotundersøgelse af Etanercept (Enbrel) i børn med Fanconi-anæmi

Patienter med FA behandles med blodprodukter (transfusioner), injektioner for at stimulere produktionen af ​​hvide blodlegemer og/eller androgenbehandling, når de når fremskredne stadier af knoglemarvssvigt. Selvom disse terapier fører til midlertidig forbedring af blodtallene, er de forbundet med potentielle alvorlige bivirkninger. I øjeblikket er den eneste kendte potentielle kur mod knoglemarvssvigt ved Fanconi Anæmi en stamcelletransplantation, som normalt udføres i de sene stadier af knoglemarvssvigt og er igen forbundet med betydelig toksicitet.

Undersøgelser viser, at patienter med FA er meget følsomme over for og producerer usædvanligt høje niveauer af et protein kaldet tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), som får knoglemarvsceller til at dø. Vi vil undersøge, om et lægemiddel kaldet Etanercept, der reducerer niveauet af TNF-α, vil forsinke eller forhindre den progressive knoglemarvssvigt forbundet med FA. Etanercept er med succes blevet brugt til børn med gigt.

Primære mål:

1. At vurdere toksicitet af Etanercept (Enbrel) hos børn med Fanconi Anæmi (FA) og tidlig marvsvigt.
2. For at vurdere effektiviteten af ​​Etanercept (Enbrel) til at forbedre hæmatopoiese (dvs. perifere tællinger) hos patienter med FA.

Sekundære mål:

1) Korrelation af biologiske undersøgelser for at måle virkningen af ​​Etanercept (Enbrel) på Tumor Necrosis Factor - α (TNF-α) produktion.

Fanconi anæmi (FA) er en autosomal recessiv sygdom karakteriseret ved progressiv knoglemarvssvigt, variable medfødte abnormiteter og en disposition for malignitet, især akut myeloid leukæmi (AML) 1. Celler fra FA-patienter udviser overfølsomhed over for alkyleringsmidler såsom mitomycin C og diepoxybutan (DEB). I øjeblikket diagnosticeres FA ved at teste for kromosombrud efter lymfocytstimulering og eksponering for mitomycin C (MMC) eller diepoxybutan (DEB) 2. Kromosomskørhed, defineret ved en øget procentdel af kromosombrud, er diagnostisk for FA3. Selvom det er den mest almindelige form for konstitutionel aplastisk anæmi, er det meget ualmindeligt, og den sande forekomst af FA kendes ikke. I alt 754 patienter fra Nordamerika med DEB-bekræftede diagnoser af FA blev registreret i det internationale Fanconi-anæmisregister (IFAR) i 2001. Den væsentligste årsag til sygelighed og dødelighed for børn med FA er knoglemarvssvigt, der forekommer hos de fleste børn i det første og andet årti af livet. Forsøg på at dyrke knoglemarvsprogenitorer in vitro fra FA-patienter viser et reduceret antal myeloide og erythroide kolonier, hvilket er i overensstemmelse med klinisk knoglemarvssvigt.

Nuværende behandling for FA er afhængig af hæmatologisk støtte i form af transfusioner, når først fremskreden marvsvigt opstår. Patienter med FA reagerer ikke på anti-thymocytglobulin eller cyclosporin (typiske behandlinger for erhvervet aplastisk anæmi), men 50 % forbedres med androgenpræparater, med en median forlængelse af livet på 2 år hos respondere (fra 16 år til 18 år) ved døden), selvom tilbagefald er uundgåelige. Androgenbehandling forårsager betydelig levertoksicitet, virilisering og risiko for hepatisk adenom eller carcinom. Patienter, der ikke reagerer på disse modaliteter, behandles med stamcelletransplantation med dens associerede toksicitet fra transplantationskonditioneringsregimerne, graft-versus-host-sygdom og øget risiko for post-transplantation malignitet sammenlignet med patienter uden FA. Fem års overlevelse efter en matchet søskendetransplantation er cirka 65 %. Efter en ikke-relateret donortransplantation er fem års overlevelse omkring 30 %. Den naturlige historie for denne sygdom er en eventuel død i alderen 10 til 20 år som følge af progressiv marvsvigt eller fra konvertering til AML (hos ca. 10 % af patienterne). Der er således et klart behov for en effektiv og tidlig terapi med bedre toksicitetsprofil.

Undersøgelser i både dyr og mennesker indikerer, at høje niveauer af systemisk TNF-a og øget følsomhed af hæmatopoietiske progenitorer over for TNF-a spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​knoglemarvssvigt hos patienter med FA. Dette tyder på en mulig fordel ved at understøtte hæmatopoiese med anti-TNF-α-receptor Fc-fusionsprotein (Etanercept; Enbrel) hos børn med FA. Denne undersøgelse foreslår at behandle patienter med FA og tidlig marvsvigt med Etanercept (Enbrel), en medicin, der bruges til at behandle leddegigt. Resultaterne af det foreslåede projekt vil bruge vigtige prækliniske data (se nedenfor) til at understøtte udviklingen af ​​en ny terapeutisk tilgang til behandling af marvsvigt ved FA. Etanercept (Enbrel) vil forhindre den progressive marvsvigt og tilhørende komplikationer uden behov for transplantation, og hvis den viser sig at være effektiv, kan denne behandling inkluderes i standard klinisk behandling af FA-patienter, potentielt i mange år.