Пилотное исследование этанерцепта (Энбрела) у детей с анемией Фанкони

Пациентов с ФА лечат препаратами крови (переливаниями), инъекциями для стимуляции выработки лейкоцитов и/или терапией андрогенами, как только они достигают поздних стадий недостаточности костного мозга. Хотя эти методы лечения приводят к временному улучшению показателей крови, они связаны с потенциальными серьезными побочными эффектами. В настоящее время единственным известным потенциальным средством лечения недостаточности костного мозга при анемии Фанкони является трансплантация стволовых клеток, которая обычно проводится на поздних стадиях недостаточности костного мозга и опять же связана со значительной токсичностью.

Исследования показывают, что пациенты с FA очень чувствительны к необычно высокому уровню белка, называемого фактором некроза опухоли альфа (TNF-α), который вызывает гибель клеток костного мозга и вырабатывает его. Мы изучим, будет ли препарат под названием этанерцепт, снижающий уровень TNF-α, задерживать или предотвращать прогрессирующую недостаточность костного мозга, связанную с FA. Этанерцепт успешно применяется у детей с артритом.

Основные цели:

1. Оценить токсичность этанерцепта (Энбрел) у детей с анемией Фанкони (ФА) и ранней недостаточностью костного мозга.
2. Для оценки эффективности этанерцепта (Энбрел) в улучшении кроветворения (т.е. периферические подсчеты) у пациентов с ФА.

Второстепенные цели:

1) Корреляция биологических исследований для измерения влияния этанерцепта (Энбрел) на продукцию фактора некроза опухоли - α (TNF-α).

Анемия Фанкони (ФА) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся прогрессирующей недостаточностью костного мозга, различными врожденными аномалиями и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям, в частности к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ) 1. Клетки пациентов с ФА проявляют гиперчувствительность к алкилирующим агентам, таким как митомицин С и диэпоксибутан (ДЭБ). В настоящее время FA диагностируется путем тестирования на поломку хромосом после стимуляции лимфоцитов и воздействия митомицина С (MMC) или диэпоксибутана (DEB) 2. Хромосомная хрупкость, определяемая повышенным процентом хромосомных разрывов, является диагностическим признаком FA3. Хотя это наиболее распространенная форма конституциональной апластической анемии, она встречается очень редко, и истинная заболеваемость FA неизвестна. К 2001 г. в Международный регистр анемии Фанкони (IFAR) было зарегистрировано 754 пациента из Северной Америки с подтвержденным ДЭБ диагнозом ФА. Основной причиной заболеваемости и смертности детей с ФА является недостаточность костного мозга, возникающая у большинства детей в первом и втором десятилетии жизни. Попытки культивирования клеток-предшественников костного мозга in vitro у пациентов с FA демонстрируют снижение количества миелоидных и эритроидных колоний, что согласуется с клинической недостаточностью костного мозга.

Текущее лечение FA основано на гематологической поддержке в виде переливаний крови после прогрессирующей недостаточности костного мозга. Пациенты с ФА не реагируют на антитимоцитарный глобулин или циклоспорин (типичное лечение приобретенной апластической анемии), но у 50% пациентов наблюдается улучшение при приеме препаратов андрогенов, при этом медиана увеличения продолжительности жизни у пациентов, ответивших на лечение, составляет 2 года (с 16 до 18 лет). при смерти), хотя рецидивы неизбежны. Терапия андрогенами вызывает значительную гепатотоксичность, вирилизацию и риск развития аденомы или карциномы печени. Пациентов, которые не реагируют на эти методы лечения, лечат трансплантацией стволовых клеток, что связано с токсичностью, связанной с режимами кондиционирования трансплантата, реакцией «трансплантат против хозяина» и повышенным риском злокачественных новообразований после трансплантации по сравнению с пациентами без ФА. Пятилетняя выживаемость после трансплантации родственного брата составляет примерно 65%. После трансплантации от неродственного донора пятилетняя выживаемость составляет около 30%. Естественным течением этого заболевания является возможная смерть в возрасте от 10 до 20 лет от прогрессирующей недостаточности костного мозга или от конверсии в ОМЛ (примерно у 10% пациентов). Таким образом, очевидна потребность в эффективной и ранней терапии с лучшим профилем токсичности.

Исследования как на животных, так и на людях показывают, что высокие уровни системного TNF-α и повышенная чувствительность гемопоэтических клеток-предшественников к TNF-α играют ключевую роль в патогенезе недостаточности костного мозга у пациентов с FA. Это предполагает возможную пользу в поддержке кроветворения слитым белком Fc рецептора TNF-α (этанерцепт; энбрел) у детей с FA. В этом исследовании предлагается лечить пациентов с ФА и ранней недостаточностью костного мозга с помощью этанерцепта (Энбрел), препарата, используемого для лечения ревматоидного артрита. В результатах предлагаемого проекта будут использованы важные доклинические данные (см. ниже) для поддержки разработки нового терапевтического подхода к лечению недостаточности костного мозга при ФА. Этанерцепт (Энбрел) предотвратит прогрессирующую недостаточность костного мозга и связанные с ней осложнения без необходимости трансплантации, и, если будет доказана его эффективность, это лечение может быть включено в стандартную клиническую помощь пациентам с АФ, потенциально в течение многих лет.