ファンコニ貧血の小児におけるエタネルセプト（エンブレル）のパイロット研究

FA の患者は、血液製剤 (輸血)、白血球産生を刺激するための注射、および/または骨髄不全が進行した段階に達するとアンドロゲン療法で治療されます。 これらの治療法は血球数の一時的な改善につながりますが、深刻な副作用の可能性があります。 現在、ファンコニ貧血の骨髄不全の唯一の既知の潜在的な治療法は幹細胞移植であり、これは通常、骨髄不全の後期段階で行われ、再び重大な毒性と関連しています.

研究によると、FA患者は、骨髄細胞を死滅させる腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）と呼ばれるタンパク質に非常に敏感で、異常に高レベルで産生される. TNF-αのレベルを低下させるエタネルセプトと呼ばれる薬が、FAに関連する進行性骨髄不全を遅らせるか、または予防するかどうかを研究します. エタネルセプトは、関節炎の子供にうまく使用されています。

主な目的:

1. ファンコニ貧血 (FA) および早期骨髄不全の小児におけるエタネルセプト (エンブレル) の毒性を評価すること。
2. 造血の改善におけるエタネルセプト（エンブレル）の有効性を評価すること（すなわち、 FA患者の末梢数）。

副次的な目的:

1) 腫瘍壊死因子 - α (TNF-α) 産生に対するエタネルセプト (エンブレル) の影響を測定するための生物学的研究の相関。

ファンコニ貧血 (FA) は、進行性骨髄不全、さまざまな先天異常、および悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病 (AML) の素因を特徴とする常染色体劣性疾患です 1。 FA 患者の細胞は、マイトマイシン C やジエポキシブタン (DEB) などのアルキル化剤に対して過敏性を示します。 現在、FA は、リンパ球刺激およびマイトマイシン C (MMC) またはジエポキシブタン (DEB) 2 への曝露後の染色体切断を検査することによって診断されます。 それは体質性再生不良性貧血の最も一般的な形態ですが、非常にまれであり、FAの真の発生率は不明です. 2001 年までに、FA の診断が確認された DEB を持つ北米からの合計 754 人の患者が、国際ファンコニ貧血登録簿 (IFAR) に登録されました。 FA の子供の罹患率と死亡率の主な原因は、生後 10 代と 20 代で大多数の子供に発生する骨髄不全です。 FA患者からin vitroで骨髄前駆細胞を培養しようとすると、骨髄および赤血球コロニーの数が減少することが示されます。これは、臨床的骨髄不全と一致しています。

FA の現在の治療は、進行した骨髄不全が発生すると、輸血の形での血液学的サポートに依存しています。 FA 患者は、抗胸腺細胞グロブリンまたはシクロスポリン (後天性再生不良性貧血の典型的な治療法) に反応しませんが、アンドロゲン製剤で 50% が改善し、反応者の延命期間の中央値は 2 年です (16 歳から 18 歳まで)。ただし、再発は避けられません。 アンドロゲン療法は、重大な肝毒性、男性化、および肝腺腫または肝癌のリスクを引き起こします。 これらのモダリティに反応しない患者は幹細胞移植で治療されますが、FA のない患者と比較して、移植コンディショニング レジメン、移植片対宿主病、および移植後の悪性腫瘍のリスク増加に伴う毒性が伴います。 一致した兄弟移植後の 5 年生存率は約 65% です。 非血縁ドナー移植後の 5 年生存率は約 30% です。 この疾患の自然経過は、進行性骨髄不全または AML への移行 (患者の約 10%) による 10 ～ 20 歳までの最終的な死亡の 1 つです。 したがって、より優れた毒性プロファイルを備えた効果的で早期の治療法が必要であることは明らかです。

動物とヒト被験者の両方での研究は、高レベルの全身性 TNF-α と造血前駆細胞の TNF-α に対する感受性の増加が、FA 患者の骨髄不全の病因に重要な役割を果たすことを示しています。 これは、抗 TNF-α 受容体 Fc 融合タンパク質 (Etanercept; Enbrel) で FA の子供の造血をサポートする利点を示唆しています。 この研究では、慢性関節リウマチの治療に使用される薬剤であるエタネルセプト (エンブレル) を使用して、FA および早期骨髄不全の患者を治療することを提案しています。 提案されたプロジェクトの結果は、重要な前臨床データ (下記参照) を使用して、FA における骨髄不全の治療のための新しい治療アプローチの開発をサポートします。 Etanercept (Enbrel) は、移植を必要とせずに進行性骨髄不全および関連する合併症を予防します。有効であることが判明した場合、この治療法は FA 患者の標準的な臨床ケアに含めることができ、潜在的に何年にもわたって使用できます。