Fanconi 빈혈이 있는 소아에서 Etanercept(Enbrel)의 파일럿 연구

판코니빈혈 환자는 일단 골수부전의 진행 단계에 도달하면 혈액제제(수혈), 백혈구 생산을 자극하는 주사 및/또는 안드로겐 요법으로 치료를 받습니다. 이러한 요법은 일시적인 혈구 수 개선으로 이어지지만 잠재적인 심각한 부작용과 관련이 있습니다. 현재 판코니 빈혈의 골수 부전에 대한 유일하게 알려진 잠재적인 치료법은 줄기 세포 이식인데, 이는 일반적으로 골수 부전의 후기 단계에서 시행되며 다시 상당한 독성과 관련이 있습니다.

연구에 따르면 판코니빈혈 환자는 골수 세포를 사멸시키는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)라는 단백질에 매우 민감하고 비정상적으로 높은 수준의 단백질을 생성합니다. 우리는 TNF-α 수치를 낮추는 Etanercept라는 약물이 판코니빈혈과 관련된 진행성 골수부전을 지연시키거나 예방하는지 여부를 연구할 것입니다. Etanercept는 관절염이 있는 어린이에게 성공적으로 사용되었습니다.

주요 목표:

1. Fanconi 빈혈(FA) 및 초기 골수 부전이 있는 소아에서 Etanercept(Enbrel)의 독성을 평가합니다.
2. 조혈(즉, 말초 카운트) FA 환자에서.

보조 목표:

1) Etanercept(Enbrel)가 종양괴사인자-α(TNF-α) 생성에 미치는 영향을 측정하기 위한 생물학적 연구의 상관관계.

판코니 빈혈(FA)은 진행성 골수 부전, 다양한 선천성 기형 및 악성 종양, 특히 급성 골수성 백혈병(AML) 1에 대한 소인을 특징으로 하는 상염색체 열성 질환입니다. 판코니빈혈 환자의 세포는 미토마이신 C 및 디에폭시부탄(DEB)과 같은 알킬화제에 과민성을 나타냅니다. 현재, FA는 림프구 자극 및 미토마이신 C(MMC) 또는 디에폭시부탄(DEB) 2에 대한 노출 후 염색체 파손에 대한 검사로 진단됩니다. 염색체 파손 비율 증가로 정의되는 염색체 취약성은 FA3에 대한 진단입니다. 체질 재생 불량성 빈혈의 가장 흔한 형태이지만 매우 드물고 FA의 실제 발병률은 알려져 있지 않습니다. DEB에서 판코니빈혈 진단을 확인한 북미 지역 총 754명의 환자가 2001년까지 IFAR(International Fanconi Anemia Registry)에 등록되었습니다. 판코니빈혈 소아의 이환율과 사망률의 주요 원인은 생후 10대와 20대에 대부분의 소아에서 발생하는 골수 부전입니다. 판코니빈혈 환자로부터 체외에서 골수 전구체를 배양하려는 시도는 임상 골수 부전과 일치하는 골수 및 적혈구 콜로니의 수가 감소했음을 보여줍니다.

판코니빈혈의 현재 치료는 진행성 골수부전이 발생하면 수혈 형태의 혈액학적 지원에 의존합니다. 판코니빈혈 환자는 항흉선세포 글로불린이나 사이클로스포린(후천성 재생불량성 빈혈에 대한 전형적인 치료법)에 반응하지 않지만, 안드로겐 제제로 50%가 호전되며 반응자(16세에서 18세)의 평균 수명 연장은 2년입니다. 사망시) 재발은 불가피하지만. 안드로겐 요법은 상당한 간 독성, 남성화 및 간 선종 또는 암종의 위험을 유발합니다. 이러한 양식에 반응하지 않는 환자는 줄기 세포 이식으로 치료되며, 이식 조절 요법, 이식편 대 숙주 질환 및 FA가 없는 환자에 비해 이식 후 악성 종양의 위험 증가로 인한 관련 독성이 있습니다. 일치하는 형제자매 이식 후 5년 생존율은 약 65%입니다. 비혈연 기증자 이식 후 5년 생존율은 약 30%입니다. 이 질환의 자연 경과는 진행성 골수부전 또는 AML로의 전환(환자의 약 10%)으로 인해 10~20세에 사망하는 것입니다. 따라서 더 나은 독성 프로필을 가진 효과적이고 조기 치료가 분명히 필요합니다.

동물과 인간 피험자 모두에 대한 연구는 높은 수준의 전신 TNF-α와 TNF-α에 대한 조혈 전구 세포의 증가된 민감성이 판코니빈혈 환자의 골수 부전 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 이것은 판코니빈혈 소아에서 항-TNF-α 수용체 Fc 융합 단백질(Etanercept; Enbrel)로 조혈을 지원하는 데 가능한 이점을 시사합니다. 이 연구는 류마티스 관절염 치료에 사용되는 약물인 Etanercept(Enbrel)로 판코니빈혈 및 초기 골수부전 환자를 치료할 것을 제안합니다. 제안된 프로젝트의 결과는 판코니빈혈의 골수부전 치료를 위한 새로운 치료법 개발을 지원하기 위해 중요한 전임상 데이터(아래 참조)를 사용할 것입니다. Etanercept(Enbrel)는 이식 없이 진행성 골수부전 및 관련 합병증을 예방할 것이며, 효과가 있는 것으로 밝혀지면 이 치료법은 잠재적으로 수년 동안 판코니빈혈 환자의 표준 임상 치료에 포함될 수 있습니다.