Etanerseptin (Enbrel) pilottitutkimus Fanconi-anemiaa sairastavilla lapsilla

Potilaita, joilla on FA, hoidetaan verivalmisteilla (transfuusioilla), injektioilla, jotka stimuloivat valkosolujen tuotantoa, ja/tai androgeenihoidolla, kun he ovat saavuttaneet pitkälle edenneen luuytimen vajaatoiminnan. Vaikka nämä hoidot johtavat väliaikaiseen verenkuvan paranemiseen, niihin liittyy mahdollisia vakavia sivuvaikutuksia. Tällä hetkellä ainoa tunnettu mahdollinen parannuskeino luuytimen vajaatoiminnalle Fanconi-anemiassa on kantasolusiirto, joka tehdään yleensä luuytimen vajaatoiminnan myöhäisissä vaiheissa ja johon taas liittyy merkittävää toksisuutta.

Tutkimukset osoittavat, että FA-potilaat ovat erittäin herkkiä ja tuottavat epätavallisen korkeita pitoisuuksia proteiinille, jota kutsutaan tuumorinekroositekijä alfaksi (TNF-α), joka aiheuttaa luuydinsolujen kuoleman. Tutkimme, hidastaako tai ehkäiseekö etanersepti-niminen lääke, joka alentaa TNF-α-tasoja, FA:han liittyvää etenevää luuytimen vajaatoimintaa. Etanerseptiä on käytetty menestyksekkäästi niveltulehdusta sairastavilla lapsilla.

Ensisijaiset tavoitteet:

1. Etanerseptin (Enbrel) toksisuuden arvioimiseksi lapsille, joilla on Fanconi-anemia (FA) ja varhainen luuytimen vajaatoiminta.
2. Arvioida etanerseptin (Enbrel) tehoa hematopoieesin parantamisessa (ts. perifeeriset määrät) potilailla, joilla on FA.

Toissijaiset tavoitteet:

1) Biologisten tutkimusten korrelaatio etanerseptin (Enbrel) vaikutuksen mittaamiseksi tuumorinekroositekijän α (TNF-α) tuotantoon.

Fanconi-anemia (FA) on autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista etenevä luuytimen vajaatoiminta, vaihtelevat synnynnäiset poikkeavuudet ja taipumus pahanlaatuisuuteen, erityisesti akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) 1. FA-potilaiden solut osoittavat yliherkkyyttä alkyloiville aineille, kuten mitomysiini C:lle ja diepoksibutaanille (DEB). Tällä hetkellä FA diagnosoidaan testaamalla kromosomien katkeamista lymfosyyttistimulaation ja mitomysiini C:lle (MMC) tai diepoksibutaanille (DEB) 2 altistumisen jälkeen. Kromosomien hauraus, joka määritellään lisääntyneenä kromosomikatkon prosenttiosuutena, on diagnostista FA3:lle. Vaikka se on yleisin perustuslaillisen aplastisen anemian muoto, se on hyvin harvinaista, eikä FA:n todellista esiintyvyyttä tunneta. Yhteensä 754 potilasta Pohjois-Amerikasta, joilla oli DEB-vahvistettu FA-diagnoosi, rekisteröitiin kansainväliseen Fanconi-anemiarekisteriin (IFAR) vuoteen 2001 mennessä. Suurin syy FA:ta sairastavien lasten sairastumiseen ja kuolleisuuteen on luuytimen vajaatoiminta, jota esiintyy suurimmalla osalla lapsista elämän ensimmäisen ja toisen vuosikymmenen aikana. Yritykset viljellä luuytimen progenitoreja in vitro FA-potilailta osoittavat myeloidisten ja erytroidisten pesäkkeiden vähentyneen määrän, mikä on yhdenmukainen kliinisen luuytimen vajaatoiminnan kanssa.

Nykyinen FA:n hoito perustuu hematologiseen tukeen verensiirtojen muodossa, kun pitkälle edennyt luuytimen vajaatoiminta tapahtuu. FA-potilaat eivät reagoi anti-tymosyyttiglobuliiniin tai siklosporiiniin (tyypilliset hoidot hankitun aplastisen anemian hoidossa), mutta 50 %:lla tilanne paranee androgeenivalmisteilla, ja elinikä pidentyy keskimäärin 2 vuodella (16-vuotiaasta 18-vuotiaaksi). kuoleman yhteydessä), vaikka uusiutuminen on väistämätöntä. Androgeenihoito aiheuttaa merkittävää maksatoksisuutta, virilisaatiota ja maksan adenooman tai karsinooman riskiä. Potilaita, jotka eivät reagoi näihin menetelmiin, hoidetaan kantasolusiirrolla, johon liittyy siirteen hoito-ohjelmien aiheuttamia toksisuus, käänteis-isäntäsairaus ja lisääntynyt siirroksen jälkeisen pahanlaatuisuuden riski verrattuna potilaisiin, joilla ei ole FA:ta. Viiden vuoden eloonjäämisaste sovitetun sisaruksen siirron jälkeen on noin 65 %. Mukaan riippumattoman luovuttajan siirron jälkeen viiden vuoden eloonjäämisaste on noin 30 %. Tämän taudin luonnollinen historia on kuolemantapaus 10–20 vuoden iässä progressiivisen luuytimen vajaatoiminnan seurauksena tai AML:n muuttumisesta (noin 10 %:lla potilaista). Siten on selvästi tarve tehokkaalle ja varhaiselle hoidolle, jolla on parempi toksisuusprofiili.

Sekä eläimillä että ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että systeemisen TNF-a:n korkeat tasot ja hematopoieettisten progenitorien lisääntynyt herkkyys TNF-a:lle näyttelevät avainroolia luuytimen vajaatoiminnan patogeneesissä potilailla, joilla on FA. Tämä viittaa mahdolliseen hyötyyn hematopoieesin tukemisessa anti-TNF-a-reseptorin Fc-fuusioproteiinilla (Etanercept; Enbrel) lapsilla, joilla on FA. Tässä tutkimuksessa ehdotetaan potilaiden, joilla on FA ja varhainen luuytimen vajaatoiminta, hoitoa etanerseptillä (Enbrel), nivelreuman hoitoon käytettävällä lääkkeellä. Ehdotetun hankkeen tuloksissa käytetään tärkeitä prekliinisiä tietoja (katso alla) tukemaan uudenlaisen terapeuttisen lähestymistavan kehittämistä FA:n ytimen vajaatoiminnan hoitoon. Etanersepti (Enbrel) ehkäisee etenevää luuytimen vajaatoimintaa ja siihen liittyviä komplikaatioita ilman elinsiirtoa, ja jos tämä hoito havaitaan tehokkaaksi, se voidaan sisällyttää FA-potilaiden tavanomaiseen kliiniseen hoitoon mahdollisesti useiden vuosien ajan.