Estudio piloto de etanercept (Enbrel) en niños con anemia de Fanconi

Los pacientes con AF son tratados con hemoderivados (transfusiones), inyecciones para estimular la producción de glóbulos blancos y/o terapia con andrógenos una vez que alcanzan etapas avanzadas de insuficiencia de la médula ósea. Aunque estas terapias conducen a una mejora temporal en los recuentos sanguíneos, están asociadas con posibles efectos secundarios graves. Actualmente, la única cura potencial conocida para la insuficiencia de la médula ósea en la anemia de Fanconi es un trasplante de células madre, que generalmente se realiza en las últimas etapas de la insuficiencia de la médula ósea y nuevamente se asocia con una toxicidad significativa.

Los estudios muestran que los pacientes con AF son muy sensibles y producen niveles inusualmente altos de una proteína llamada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) que causa la muerte de las células de la médula ósea. Estudiaremos si un medicamento llamado Etanercept que reduce los niveles de TNF-α retrasará o evitará la insuficiencia progresiva de la médula ósea asociada con la AF. Etanercept se ha utilizado con éxito en niños con artritis.

Objetivos principales:

1. Evaluar la toxicidad de Etanercept (Enbrel) en niños con anemia de Fanconi (AF) e insuficiencia medular temprana.
2. Evaluar la eficacia de Etanercept (Enbrel) para mejorar la hematopoyesis (es decir, recuentos periféricos) en pacientes con AF.

Objetivos secundarios:

1) Correlación de estudios biológicos para medir el impacto de Etanercept (Enbrel) en la producción del Factor de Necrosis Tumoral - α (TNF-α).

La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por insuficiencia progresiva de la médula ósea, anomalías congénitas variables y una predisposición a la malignidad, en particular la leucemia mieloide aguda (LMA) 1. Las células de pacientes con AF muestran hipersensibilidad a los agentes alquilantes como la mitomicina C y el diepoxibutano (DEB). Actualmente, la FA se diagnostica mediante pruebas de rotura cromosómica después de la estimulación de linfocitos y la exposición a mitomicina C (MMC) o diepoxibutano (DEB) 2. La fragilidad cromosómica, definida por un mayor porcentaje de roturas cromosómicas, es un diagnóstico de FA3. Aunque es la forma más común de anemia aplásica constitucional, es muy poco frecuente y se desconoce la verdadera incidencia de la AF. Un total de 754 pacientes de América del Norte con diagnósticos de FA confirmados por DEB se registraron en el registro internacional de anemia de Fanconi (IFAR) en 2001. La principal causa de morbilidad y mortalidad de los niños con AF es la insuficiencia de la médula ósea que ocurre en la mayoría de los niños en la primera y segunda década de vida. Los intentos de cultivar progenitores de médula ósea in vitro de pacientes con AF demuestran una disminución en el número de colonias mieloides y eritroides, lo que es consistente con la insuficiencia clínica de la médula ósea.

El tratamiento actual para la FA se basa en el apoyo hematológico en forma de transfusiones una vez que se produce una insuficiencia medular avanzada. Los pacientes con AF no responden a la globulina antitimocito ni a la ciclosporina (tratamientos típicos de la anemia aplásica adquirida), pero el 50% mejoran con preparados androgénicos, con una mediana de prolongación de la vida de 2 años en los respondedores (de 16 a 18 años). al morir) aunque las recaídas son inevitables. La terapia con andrógenos causa toxicidad hepática significativa, virilización y riesgo de adenoma o carcinoma hepático. Los pacientes que no responden a estas modalidades se tratan con trasplante de células madre, con las toxicidades asociadas de los regímenes de acondicionamiento del trasplante, la enfermedad de injerto contra huésped y un mayor riesgo de malignidad posterior al trasplante en comparación con los pacientes sin AF. La supervivencia a cinco años después de un trasplante de un hermano compatible es de aproximadamente 65 %. Después de un trasplante de un donante no emparentado, la supervivencia a cinco años es de alrededor del 30 %. La evolución natural de esta enfermedad es de muerte final entre los 10 y los 20 años de edad por insuficiencia medular progresiva o por conversión a AML (en aproximadamente el 10% de los pacientes). Por lo tanto, existe claramente la necesidad de una terapia eficaz y temprana con un mejor perfil de toxicidad.

Los estudios tanto en animales como en seres humanos indican que los altos niveles de TNF-α sistémico y el aumento de la sensibilidad de los progenitores hematopoyéticos al TNF-α juegan un papel clave en la patogénesis de la insuficiencia de la médula ósea en pacientes con AF. Esto sugiere un posible beneficio en el apoyo a la hematopoyesis con la proteína de fusión Fc del receptor anti-TNF-α (Etanercept; Enbrel) en niños con AF. Este estudio propone tratar a los pacientes con AF e insuficiencia medular temprana con Etanercept (Enbrel), un medicamento que se usa para tratar la artritis reumatoide. Los resultados del proyecto propuesto utilizarán importantes datos preclínicos (ver más abajo) para respaldar el desarrollo de un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de la insuficiencia medular en la FA. Etanercept (Enbrel) evitará la insuficiencia medular progresiva y las complicaciones asociadas sin la necesidad de un trasplante y, si se demuestra que es eficaz, este tratamiento puede incluirse en la atención clínica estándar de los pacientes con AF, potencialmente durante muchos años.