Studio pilota di Etanercept (Enbrel) in bambini con anemia di Fanconi

I pazienti con AF vengono trattati con emoderivati ​​(trasfusioni), iniezioni per stimolare la produzione di globuli bianchi e/o terapia con androgeni una volta che raggiungono stadi avanzati di insufficienza midollare. Sebbene queste terapie portino a un temporaneo miglioramento della conta ematica, sono associate a potenziali effetti collaterali gravi. Attualmente, l'unica potenziale cura nota per l'insufficienza del midollo osseo nell'anemia di Fanconi è un trapianto di cellule staminali, che di solito viene eseguito nelle ultime fasi dell'insufficienza del midollo osseo ed è nuovamente associato a una significativa tossicità.

Gli studi dimostrano che i pazienti con AF sono molto sensibili e producono livelli insolitamente elevati di una proteina chiamata fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) che causa la morte delle cellule del midollo osseo. Studieremo se un farmaco chiamato Etanercept che riduce i livelli di TNF-α ritarderà o preverrà l'insufficienza midollare progressiva associata all'AF. Etanercept è stato utilizzato con successo nei bambini con artrite.

Obiettivi primari:

1. Per valutare la tossicità di Etanercept (Enbrel) nei bambini con anemia di Fanconi (FA) e insufficienza midollare precoce.
2. Per valutare l'efficacia di Etanercept (Enbrel) nel migliorare l'emopoiesi (es. conta periferica) nei pazienti con AF.

Obiettivi secondari:

1) Correlazione di studi biologici per misurare l'impatto di Etanercept (Enbrel) sulla produzione del fattore di necrosi tumorale - α (TNF-α).

L'anemia di Fanconi (FA) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da insufficienza midollare progressiva, anomalie congenite variabili e predisposizione alle neoplasie, in particolare leucemia mieloide acuta (LMA) 1. Le cellule dei pazienti affetti da FA mostrano ipersensibilità agli agenti alchilanti come la mitomicina C e il diepossibutano (DEB). Attualmente, la FA viene diagnosticata mediante test per la rottura del cromosoma dopo la stimolazione dei linfociti e l'esposizione alla mitomicina C (MMC) o al diepossibutano (DEB) 2. La fragilità cromosomica, definita da un'aumentata percentuale di rotture cromosomiche, è diagnostica per la FA3. Sebbene sia la forma più comune di anemia aplastica costituzionale, è molto rara e la reale incidenza dell'AF non è nota. Un totale di 754 pazienti del Nord America con diagnosi confermate di FA da DEB sono stati registrati nel registro internazionale Fanconi Anemia (IFAR) entro il 2001. La principale causa di morbilità e mortalità per i bambini con AF è l'insufficienza del midollo osseo che si verifica nella maggior parte dei bambini nella prima e nella seconda decade di vita. I tentativi di coltivare progenitori del midollo osseo in vitro da pazienti affetti da FA dimostrano un numero ridotto di colonie mieloidi ed eritroidi, il che è coerente con l'insufficienza clinica del midollo osseo.

L'attuale trattamento per l'AF si basa sul supporto ematologico sotto forma di trasfusioni una volta che si verifica un'insufficienza midollare avanzata. I pazienti con AF non rispondono alla globulina antitimocitaria o alla ciclosporina (trattamenti tipici per l'anemia aplastica acquisita), ma il 50% migliora con le preparazioni di androgeni, con un prolungamento mediano della vita di 2 anni nei responder (dai 16 ai 18 anni di età alla morte) anche se le ricadute sono inevitabili. La terapia con androgeni causa significativa tossicità epatica, virilizzazione e rischio di adenoma o carcinoma epatico. I pazienti che non rispondono a queste modalità sono trattati con il trapianto di cellule staminali, con le tossicità associate dai regimi di condizionamento del trapianto, la malattia del trapianto contro l'ospite e l'aumento del rischio di malignità post-trapianto rispetto ai pazienti senza AF. La sopravvivenza a cinque anni dopo un trapianto di un fratello compatibile è di circa il 65%. Dopo un trapianto da donatore non imparentato, la sopravvivenza a cinque anni è di circa il 30%. La storia naturale di questa malattia è quella della morte finale entro l'età di 10-20 anni per insufficienza midollare progressiva o per conversione in AML (in circa il 10% dei pazienti). Quindi c'è chiaramente la necessità di una terapia efficace e precoce con un migliore profilo di tossicità.

Studi su animali e soggetti umani indicano che alti livelli di TNF-α sistemico e una maggiore sensibilità dei progenitori ematopoietici al TNF-α svolgono un ruolo chiave nella patogenesi dell'insufficienza del midollo osseo nei pazienti con AF. Ciò suggerisce un possibile beneficio nel supportare l'emopoiesi con la proteina di fusione Fc del recettore anti-TNF-α (Etanercept; Enbrel) nei bambini con AF. Questo studio si propone di trattare i pazienti con AF e insufficienza midollare precoce con Etanercept (Enbrel), un farmaco usato per trattare l'artrite reumatoide. I risultati del progetto proposto utilizzeranno importanti dati preclinici (vedi sotto) per supportare lo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dell'insufficienza midollare nell'AF. Etanercept (Enbrel) preverrà l'insufficienza midollare progressiva e le complicanze associate senza necessità di trapianto e, se ritenuto efficace, questo trattamento può essere incluso nella cura clinica standard dei pazienti affetti da AF, potenzialmente per molti anni.