Pilotstudie zu Etanercept (Enbrel) bei Kindern mit Fanconi-Anämie

Patienten mit FA werden mit Blutprodukten (Transfusionen), Injektionen zur Stimulierung der Produktion weißer Blutkörperchen und/oder einer Androgentherapie behandelt, sobald sie fortgeschrittene Stadien des Knochenmarkversagens erreichen. Obwohl diese Therapien zu einer vorübergehenden Verbesserung des Blutbildes führen, sind sie mit potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. Derzeit ist die einzige bekannte potenzielle Heilung für Knochenmarkversagen bei Fanconi-Anämie eine Stammzelltransplantation, die normalerweise in den späten Stadien des Knochenmarkversagens durchgeführt wird und wiederum mit erheblicher Toxizität verbunden ist.

Studien zeigen, dass Patienten mit FA sehr empfindlich auf ein Protein namens Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) reagieren, das das Absterben von Knochenmarkszellen verursacht, und ungewöhnlich hohe Werte davon produzieren. Wir werden untersuchen, ob ein Medikament namens Etanercept, das den TNF-α-Spiegel senkt, das fortschreitende Knochenmarkversagen im Zusammenhang mit FA verzögert oder verhindert. Etanercept wurde erfolgreich bei Kindern mit Arthritis eingesetzt.

Hauptziele:

1. Bewertung der Toxizität von Etanercept (Enbrel) bei Kindern mit Fanconi-Anämie (FA) und frühem Markversagen.
2. Um die Wirksamkeit von Etanercept (Enbrel) bei der Verbesserung der Hämatopoese (d. h. periphere Zählungen) bei Patienten mit FA.

Sekundäre Ziele:

1) Korrelation biologischer Studien zur Messung der Wirkung von Etanercept (Enbrel) auf die Produktion von Tumornekrosefaktor-α (TNF-α).

Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch fortschreitendes Knochenmarkversagen, variable angeborene Anomalien und eine Prädisposition für bösartige Erkrankungen, insbesondere akute myeloische Leukämie (AML) 1, gekennzeichnet ist. Zellen von FA-Patienten zeigen eine Überempfindlichkeit gegenüber Alkylierungsmitteln wie Mitomycin C und Diepoxybutan (DEB). Derzeit wird FA durch Tests auf Chromosomenbruch nach Lymphozytenstimulation und Kontakt mit Mitomycin C (MMC) oder Diepoxybutan (DEB) diagnostiziert 2. Chromosomenbrüchigkeit, definiert durch einen erhöhten Prozentsatz an Chromosomenbrüchen, ist diagnostisch für FA3. Obwohl es sich um die häufigste Form der konstitutionellen aplastischen Anämie handelt, ist sie sehr selten, und die tatsächliche Häufigkeit der FA ist nicht bekannt. Bis 2001 wurden insgesamt 754 Patienten aus Nordamerika mit der DEB-bestätigten FA-Diagnose im International Fanconi Anemia Registry (IFAR) registriert. Die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Kindern mit FA ist Knochenmarkversagen, das bei den meisten Kindern im ersten und zweiten Lebensjahrzehnt auftritt. Versuche, Knochenmarkvorläufer in vitro von FA-Patienten zu kultivieren, zeigen eine verringerte Anzahl von myeloiden und erythroiden Kolonien, was mit einem klinischen Knochenmarkversagen übereinstimmt.

Die derzeitige Behandlung von FA beruht auf hämatologischer Unterstützung in Form von Transfusionen, sobald ein fortgeschrittenes Knochenmarkversagen auftritt. Patienten mit FA sprechen nicht auf Anti-Thymozyten-Globulin oder Cyclosporin (typische Behandlungen für erworbene aplastische Anämie) an, aber 50 % bessern sich mit Androgenpräparaten, mit einer medianen Verlängerung des Lebens von 2 Jahren bei Respondern (von 16 Jahren auf 18 Jahre). beim Tod), obwohl Rückfälle unvermeidlich sind. Die Androgentherapie verursacht eine signifikante Lebertoxizität, Virilisierung und das Risiko eines Leberadenoms oder -karzinoms. Patienten, die auf diese Modalitäten nicht ansprechen, werden mit einer Stammzelltransplantation behandelt, mit den damit verbundenen Toxizitäten durch die Konditionierungsschemata der Transplantation, der Graft-versus-Host-Erkrankung und einem erhöhten Risiko für Malignome nach der Transplantation im Vergleich zu Patienten ohne FA. Das 5-Jahres-Überleben nach einer passenden Geschwistertransplantation beträgt etwa 65 %. Nach einer Transplantation eines nicht verwandten Spenders beträgt die Fünf-Jahres-Überlebensrate etwa 30 %. Der natürliche Verlauf dieser Krankheit ist ein eventueller Tod im Alter von 10 bis 20 Jahren durch fortschreitendes Knochenmarkversagen oder durch Konversion zu AML (bei etwa 10 % der Patienten). Somit besteht eindeutig ein Bedarf an einer wirksamen und frühen Therapie mit einem besseren Toxizitätsprofil.

Studien an Tieren und Menschen weisen darauf hin, dass hohe Konzentrationen an systemischem TNF-α und eine erhöhte Empfindlichkeit hämatopoetischer Vorläufer gegenüber TNF-α eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von Knochenmarkversagen bei Patienten mit FA spielen. Dies deutet auf einen möglichen Nutzen bei der Unterstützung der Hämatopoese mit Anti-TNF-α-Rezeptor-Fc-Fusionsprotein (Etanercept; Enbrel) bei Kindern mit FA hin. Diese Studie schlägt vor, Patienten mit FA und frühem Markversagen mit Etanercept (Enbrel), einem Medikament zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, zu behandeln. Die Ergebnisse des vorgeschlagenen Projekts werden wichtige vorklinische Daten (siehe unten) nutzen, um die Entwicklung eines neuartigen therapeutischen Ansatzes zur Behandlung von Knochenmarksversagen bei FA zu unterstützen. Etanercept (Enbrel) verhindert das fortschreitende Knochenmarkversagen und die damit verbundenen Komplikationen, ohne dass eine Transplantation erforderlich ist, und wenn sich diese Behandlung als wirksam herausstellt, kann diese Behandlung möglicherweise für viele Jahre in die klinische Standardversorgung von FA-Patienten aufgenommen werden.