Pilotní studie etanerceptu (Enbrel) u dětí s Fanconiho anémií

Pacienti s FA jsou léčeni krevními produkty (transfuzemi), injekcemi ke stimulaci tvorby bílých krvinek a/nebo androgenní terapií, jakmile dosáhnou pokročilého stadia selhání kostní dřeně. Ačkoli tyto terapie vedou k dočasnému zlepšení krevního obrazu, jsou spojeny s potenciálními závažnými vedlejšími účinky. V současné době je jediným známým potenciálním lékem na selhání kostní dřeně u Fanconiho anémie transplantace kmenových buněk, která se obvykle provádí v pozdních fázích selhání kostní dřeně a je opět spojena s významnou toxicitou.

Studie ukazují, že pacienti s FA jsou velmi citliví na a produkují neobvykle vysoké hladiny proteinu zvaného tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), který způsobuje odumírání buněk kostní dřeně. Budeme studovat, zda lék zvaný Etanercept, který snižuje hladiny TNF-α, oddálí nebo zabrání progresivnímu selhání kostní dřeně spojenému s FA. Etanercept byl úspěšně používán u dětí s artritidou.

Primární cíle:

1. Stanovit toxicitu etanerceptu (Enbrel) u dětí s Fanconiho anémií (FA) a časným selháním kostní dřeně.
2. K posouzení účinnosti etanerceptu (Enbrel) při zlepšování krvetvorby (tj. periferní počty) u pacientů s FA.

Sekundární cíle:

1) Korelace biologických studií k měření vlivu etanerceptu (Enbrel) na produkci faktoru nekrotizujícího nádory - α (TNF-α).

Fanconiho anémie (FA) je autozomálně recesivní onemocnění charakterizované progresivním selháním kostní dřeně, variabilními vrozenými abnormalitami a predispozicí k malignitě, zejména akutní myeloidní leukémii (AML) 1. Buňky pacientů s FA vykazují přecitlivělost na alkylační činidla, jako je mitomycin C a diepoxybutan (DEB). V současné době je FA diagnostikována testováním chromozomového zlomu po stimulaci lymfocytů a expozici mitomycinu C (MMC) nebo diepoxybutanu (DEB) 2. Chromozomová fragilita, definovaná zvýšeným procentem chromozomových zlomů, je diagnostická pro FA3. Přestože se jedná o nejčastější formu konstituční aplastické anémie, je velmi vzácná a skutečný výskyt FA není znám. Do roku 2001 bylo do Mezinárodního registru Fanconiho anémie (IFAR) registrováno celkem 754 pacientů ze Severní Ameriky s diagnózou FA potvrzenou DEB. Hlavní příčinou morbidity a mortality u dětí s FA je selhání kostní dřeně, které se vyskytuje u většiny dětí v první a druhé dekádě života. Pokusy o kultivaci progenitorů kostní dřeně in vitro od pacientů s FA demonstrují snížený počet myeloidních a erytroidních kolonií, což je v souladu s klinickým selháním kostní dřeně.

Současná léčba FA spoléhá na hematologickou podporu ve formě transfuzí, jakmile dojde k pokročilému selhání dřeně. Pacienti s FA nereagují na anti-thymocytární globulin nebo cyklosporin (typická léčba získané aplastické anémie), ale o 50 % se zlepší s androgenními přípravky, s mediánem prodloužení života o 2 roky u respondérů (od 16 let do 18 let věku při smrti), ačkoli recidivy jsou nevyhnutelné. Androgenní terapie způsobuje významnou jaterní toxicitu, virilizaci a riziko jaterního adenomu nebo karcinomu. Pacienti, kteří nereagují na tyto modality, jsou léčeni transplantací kmenových buněk, s tím spojenými toxicitami z režimů přípravy transplantace, reakcí štěpu proti hostiteli a zvýšeným rizikem potransplantační malignity ve srovnání s pacienty bez FA. Pětileté přežití po transplantaci shodného sourozence je přibližně 65 %. Po transplantaci nepříbuzného dárce je pětileté přežití asi 30 %. Přirozenou anamnézou tohoto onemocnění je případná smrt ve věku 10 až 20 let na progresivní selhání dřeně nebo na konverzi na AML (přibližně u 10 % pacientů). Existuje tedy jasná potřeba účinné a včasné terapie s lepším profilem toxicity.

Studie na zvířatech i lidech ukazují, že vysoké hladiny systémového TNF-α a zvýšená citlivost hematopoetických progenitorů na TNF-α hraje klíčovou roli v patogenezi selhání kostní dřeně u pacientů s FA. To naznačuje možný přínos v podpoře hematopoézy pomocí fúzního proteinu Fc receptoru anti-TNF-α (Etanercept; Enbrel) u dětí s FA. Tato studie navrhuje léčit pacienty s FA a časným selháním dřeně etanerceptem (Enbrel), lékem používaným k léčbě revmatoidní artritidy. Výsledky navrhovaného projektu využijí důležitá preklinická data (viz níže) k podpoře vývoje nového terapeutického přístupu k léčbě selhání dřeně u FA. Etanercept (Enbrel) zabrání progresivnímu selhání dřeně a přidruženým komplikacím bez nutnosti transplantace a pokud se ukáže, že je účinná, lze tuto léčbu zařadit do standardní klinické péče o pacienty s FA, potenciálně na mnoho let.