Estudo Piloto de Etanercept (Enbrel) em Crianças com Anemia de Fanconi

Os pacientes com FA são tratados com hemoderivados (transfusões), injeções para estimular a produção de glóbulos brancos e/ou terapia androgênica quando atingem estágios avançados de falência da medula óssea. Embora essas terapias levem a uma melhora temporária nas contagens de sangue, elas estão associadas a potenciais efeitos colaterais graves. Atualmente, a única cura potencial conhecida para a insuficiência da medula óssea na Anemia de Fanconi é um transplante de células-tronco, que geralmente é feito nos estágios finais da insuficiência da medula óssea e está novamente associado a uma toxicidade significativa.

Estudos mostram que os pacientes com FA são muito sensíveis e produzem níveis anormalmente altos de uma proteína chamada fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que causa a morte das células da medula óssea. Estudaremos se uma droga chamada Etanercept, que reduz os níveis de TNF-α, retardará ou prevenirá a falência progressiva da medula óssea associada à FA. O etanercept tem sido usado com sucesso em crianças com artrite.

Objetivos primários:

1. Avaliar a toxicidade do Etanercept (Enbrel) em crianças com Anemia de Fanconi (AF) e insuficiência medular precoce.
2. Para avaliar a eficácia do Etanercept (Enbrel) na melhora da hematopoiese (i.e. contagens periféricas) em pacientes com FA.

Objetivos Secundários:

1) Correlação de estudos biológicos para medir o impacto do Etanercept (Enbrel) na produção do Fator de Necrose Tumoral - α (TNF-α).

A anemia de Fanconi (AF) é uma doença autossômica recessiva caracterizada por falência progressiva da medula óssea, anormalidades congênitas variáveis ​​e predisposição à malignidade, particularmente leucemia mielóide aguda (LMA) 1. Células de pacientes com FA exibem hipersensibilidade a agentes alquilantes, como mitomicina C e diepoxibutano (DEB). Atualmente, a FA é diagnosticada por testes de quebra cromossômica após estimulação de linfócitos e exposição à mitomicina C (MMC) ou diepoxibutano (DEB) 2. A fragilidade cromossômica, definida por uma porcentagem aumentada de quebras cromossômicas, é diagnóstica para FA3. Embora seja a forma mais comum de anemia aplástica constitucional, é muito incomum e a verdadeira incidência de FA não é conhecida. Um total de 754 pacientes da América do Norte com diagnóstico confirmado de AF por DEB foi registrado no Registro Internacional de Anemia de Fanconi (IFAR) em 2001. A principal causa de morbidade e mortalidade para crianças com AF é a falência da medula óssea que ocorre na maioria das crianças na primeira e segunda décadas de vida. Tentativas de cultura de progenitores de medula óssea in vitro de pacientes com AF demonstram diminuição do número de colônias mielóides e eritróides, o que é consistente com insuficiência clínica da medula óssea.

O tratamento atual para FA depende de suporte hematológico na forma de transfusões, uma vez que ocorre insuficiência avançada da medula. Os pacientes com FA não respondem à globulina anti-timócito ou ciclosporina (tratamentos típicos para anemia aplástica adquirida), mas 50% melhoram com preparações androgênicas, com prolongamento médio da vida de 2 anos nos respondedores (de 16 a 18 anos de idade). na morte), embora as recaídas sejam inevitáveis. A terapia androgênica causa toxicidade hepática significativa, virilização e risco de adenoma ou carcinoma hepático. Os pacientes que não respondem a essas modalidades são tratados com transplante de células-tronco, com suas toxicidades associadas aos regimes de condicionamento do transplante, doença do enxerto contra o hospedeiro e risco aumentado de malignidade pós-transplante em comparação com pacientes sem AF. A sobrevida em cinco anos após um transplante de irmão compatível é de aproximadamente 65%. Após um transplante de doador não aparentado, a sobrevida em cinco anos é de cerca de 30%. A história natural desta doença é de morte eventual entre os 10 e 20 anos de idade devido à falência progressiva da medula ou da conversão para LMA (em aproximadamente 10% dos pacientes). Assim, existe claramente a necessidade de uma terapia eficaz e precoce com melhor perfil de toxicidade.

Estudos em animais e seres humanos indicam que altos níveis de TNF-α sistêmico e sensibilidade aumentada de progenitores hematopoiéticos a TNF-α desempenham um papel fundamental na patogênese da insuficiência da medula óssea em pacientes com AF. Isso sugere um possível benefício no suporte à hematopoiese com a proteína de fusão Fc do receptor anti-TNF-α (Etanercept; Enbrel) em crianças com AF. Este estudo propõe tratar pacientes com FA e falência medular precoce com Etanercept (Enbrel), um medicamento usado para tratar a artrite reumatóide. Os resultados do projeto proposto usarão dados pré-clínicos importantes (veja abaixo) para apoiar o desenvolvimento de uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da insuficiência medular na AF. O etanercept (Enbrel) prevenirá a falência progressiva da medula e as complicações associadas sem a necessidade de transplante e, se for eficaz, este tratamento pode ser incluído no tratamento clínico padrão de pacientes com FA, potencialmente por muitos anos.