Badanie pilotażowe etanerceptu (Enbrel) u dzieci z niedokrwistością Fanconiego

Pacjenci z FA są leczeni produktami krwiopochodnymi (transfuzjami), zastrzykami w celu stymulacji produkcji białych krwinek i/lub terapią androgenową, gdy osiągną zaawansowane stadia niewydolności szpiku kostnego. Chociaż te terapie prowadzą do tymczasowej poprawy morfologii krwi, wiążą się z potencjalnymi poważnymi działaniami niepożądanymi. Obecnie jedynym znanym potencjalnym lekarstwem na niewydolność szpiku kostnego w niedokrwistości Fanconiego jest przeszczep komórek macierzystych, który jest zwykle wykonywany w późnych stadiach niewydolności szpiku kostnego i ponownie wiąże się ze znaczną toksycznością.

Badania pokazują, że pacjenci z FA są bardzo wrażliwi i wytwarzają niezwykle wysoki poziom białka zwanego czynnikiem martwicy nowotworów alfa (TNF-α), które powoduje obumieranie komórek szpiku kostnego. Zbadamy, czy lek o nazwie Etanercept, który zmniejsza poziom TNF-α, opóźni lub zapobiegnie postępującej niewydolności szpiku kostnego związanej z FA. Etanercept jest z powodzeniem stosowany u dzieci z zapaleniem stawów.

Główne cele:

1. Ocena toksyczności etanerceptu (Enbrel) u dzieci z niedokrwistością Fanconiego (FA) i wczesną niewydolnością szpiku.
2. Aby ocenić skuteczność etanerceptu (Enbrel) w poprawie hematopoezy (tj. liczby obwodowe) u pacjentów z FA.

Cele drugorzędne:

1) Korelacja badań biologicznych w celu zmierzenia wpływu etanerceptu (Enbrel) na wytwarzanie czynnika martwicy nowotworu - α (TNF-α).

Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest autosomalną recesywną chorobą charakteryzującą się postępującą niewydolnością szpiku kostnego, różnymi wadami wrodzonymi i predyspozycją do nowotworów złośliwych, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej (AML) 1. Komórki pacjentów z FA wykazują nadwrażliwość na środki alkilujące, takie jak mitomycyna C i diepoksybutan (DEB). Obecnie FA diagnozuje się, badając pęknięcia chromosomów po stymulacji limfocytów i ekspozycji na mitomycynę C (MMC) lub diepoksybutan (DEB) 2. Kruchość chromosomów, definiowana przez zwiększony odsetek pęknięć chromosomów, jest diagnostyczna dla FA3. Chociaż jest to najczęstsza postać konstytucyjnej niedokrwistości aplastycznej, jest bardzo rzadka, a prawdziwa częstość występowania FA nie jest znana. Łącznie 754 pacjentów z Ameryki Północnej z rozpoznaniem FA potwierdzonym przez DEB zostało zarejestrowanych w Międzynarodowym Rejestrze Anemii Fanconiego (IFAR) do 2001 roku. Główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności dzieci z FA jest niewydolność szpiku kostnego, która występuje u większości dzieci w pierwszej i drugiej dekadzie życia. Próby hodowli prekursorów szpiku kostnego in vitro od pacjentów z FA wykazują zmniejszoną liczbę kolonii mieloidalnych i erytroidalnych, co jest zgodne z kliniczną niewydolnością szpiku kostnego.

Obecne leczenie FA opiera się na wsparciu hematologicznym w postaci transfuzji po wystąpieniu zaawansowanej niewydolności szpiku. Pacjenci z FA nie reagują na globulinę antytymocytarną ani na cyklosporynę (typowe metody leczenia nabytej niedokrwistości aplastycznej), ale 50% poprawia się po zastosowaniu preparatów androgenowych, z medianą przedłużenia życia o 2 lata u osób reagujących (od 16 do 18 lat) w chwili śmierci), chociaż nawroty są nieuniknione. Terapia androgenowa powoduje znaczną toksyczność wątroby, wirylizację i ryzyko gruczolaka lub raka wątroby. Pacjenci, którzy nie reagują na te metody, są leczeni przeszczepem komórek macierzystych, z towarzyszącą mu toksycznością ze schematów kondycjonowania przeszczepu, chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi i zwiększonym ryzykiem nowotworu złośliwego po przeszczepie w porównaniu z pacjentami bez FA. Pięcioletnie przeżycie po przeszczepie dopasowanego rodzeństwa wynosi około 65%. Po przeszczepie od niespokrewnionego dawcy pięcioletnie przeżycie wynosi około 30%. Naturalna historia tej choroby to ostateczna śmierć w wieku od 10 do 20 lat z powodu postępującej niewydolności szpiku lub konwersji do AML (u około 10% pacjentów). Istnieje zatem wyraźna potrzeba skutecznej i wczesnej terapii o lepszym profilu toksyczności.

Badania zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach wskazują, że wysoki poziom ogólnoustrojowego TNF-α i zwiększona wrażliwość hematopoetycznych komórek progenitorowych na TNF-α odgrywa kluczową rolę w patogenezie niewydolności szpiku kostnego u pacjentów z FA. Sugeruje to możliwe korzyści we wspomaganiu hematopoezy białkiem fuzyjnym Fc anty-receptor TNF-α (Etanercept; Enbrel) u dzieci z FA. W tym badaniu zaproponowano leczenie pacjentów z FA i wczesną niewydolnością szpiku za pomocą etanerceptu (Enbrel), leku stosowanego w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wyniki proponowanego projektu wykorzystają ważne dane przedkliniczne (patrz poniżej) w celu wsparcia rozwoju nowego podejścia terapeutycznego do leczenia niewydolności szpiku w FA. Etanercept (Enbrel) zapobiegnie postępującej niewydolności szpiku kostnego i związanym z nią powikłaniom bez konieczności przeszczepu, a jeśli okaże się skuteczny, to leczenie to może zostać włączone do standardowej opieki klinicznej nad chorymi z FA, potencjalnie na wiele lat.