Clairance d'absorption après inhalation d'osmotiques dans la fibrose kystique

Il existe un besoin substantiel de nouveaux biomarqueurs dans l'étude de la maladie pulmonaire liée à la fibrose kystique (FK). Les paramètres conventionnels, tels que le taux de déclin du VEMS, nécessitent des essais prolongés et des échantillons de grande taille pour démontrer l'efficacité thérapeutique. Idéalement, ces biomarqueurs fourniraient une fenêtre quantitative sur les aspects les plus fondamentaux de la physiopathologie de la mucoviscidose, permettant le développement et l'évaluation de thérapies avant des essais cliniques à grande échelle. Le défaut de base de la maladie pulmonaire FK se produit dans les voies respiratoires où le dysfonctionnement des canaux régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) et épithélial sodique (ENaC) est censé créer un gradient ionique qui provoque une absorption excessive de liquide à travers l'épithélium. Cela se traduit par une couche déshydratée de liquide de surface des voies respiratoires (ASL), une clairance mucociliaire défectueuse et une propension accrue à l'infection et à l'inflammation.

Des méthodes basées sur les aérosols ont été développées pour mesurer la clairance mucociliaire dans les poumons et utilisées pour démontrer l'efficacité des thérapies osmotiques inhalées. Nous avons développé une technique d'aérosol pour mesurer à la fois la clairance mucociliaire et la clairance d'absorption d'une petite molécule hydrophile (acide diéthylènetriaminepentaacétique ou DTPA) dans les régions pulmonaires entières, centrales et périphériques. Nous estimons l'absorption du DTPA en délivrant un aérosol contenant à la fois de l'indium 111 DTPA (In-DTPA) et du colloïde de soufre technétium 99m (Tc-SC) dans les voies respiratoires. La clairance de chaque radiopharmaceutique est visualisée indépendamment et deux courbes de clairance distinctes sont calculées. L'in-DTPA est éliminé à la fois par absorption et par clairance mucociliaire, tandis que le Tc-SC n'est éliminé que par la voie mucociliaire. La différence entre les taux de clairance des radiopharmaceutiques fournit une estimation du taux d'absorption de l'In-DTPA.

Nos études précédentes ont démontré que l'absorption d'In-DTPA se produit à un taux plus élevé dans les zones pulmonaires centrales (dominées par les voies respiratoires) des sujets CF par rapport aux témoins (42 contre 32 %/h, CF n = 9, contrôle n = 10, p =0,03). Nous pensons que cette absorption accrue d'In-DTPA est causée par l'augmentation de l'absorption de liquide dans ces voies respiratoires, mais il existe d'autres causes potentielles telles que l'augmentation de la perméabilité des jonctions serrées ou la dénudation épithéliale.

Dans cette étude, nous proposons de mesurer l'absorption d'In-DTPA après l'administration d'interventions connues pour affecter l'absorption de liquide dans les voies respiratoires afin de voir si les changements d'absorption d'In-DTPA reflètent les changements d'absorption de liquide connus pour être causés par les interventions.