Absorptiv clearance efter inhaleret osmotika ved cystisk fibrose

Der er et betydeligt behov for nye biomarkører i studiet af cystisk fibrose (CF) lungesygdom. Konventionelle endepunkter, såsom hastigheden af ​​FEV1-fald, kræver længerevarende forsøg og store prøvestørrelser for at demonstrere terapeutisk effekt. Ideelt set ville sådanne biomarkører give et kvantitativt vindue til de mest grundlæggende aspekter af CF patofysiologi, hvilket muliggør udvikling og evaluering af terapier forud for kliniske forsøg i stor skala. Den grundlæggende defekt ved CF-lungesygdom opstår i luftvejene, hvor dysfunktion af cystisk fibrose transmembrane konduktansregulator (CFTR) og epitelnatrium (ENaC) kanaler menes at skabe en ionisk gradient, der forårsager overdreven væskeabsorption over epitelet. Dette resulterer i et dehydreret luftvejsoverfladevæske (ASL) lag, defekt mucociliær clearance og en øget tilbøjelighed til infektion og inflammation.

Aerosol-baserede metoder er blevet udviklet til at måle mucociliær clearance i lungen og brugt til at demonstrere effektiviteten af ​​inhalerede osmotiske terapier. Vi har udviklet en aerosolteknik til at måle både mucociliær clearance og den absorberende clearance af et hydrofilt lille molekyle (diethylentriaminpentaeddikesyre eller DTPA) i hele, centrale og perifere lungeregioner. Vi estimerer DTPA-absorption ved at levere en aerosol indeholdende både Indium 111 DTPA (In-DTPA) og Technetium 99m svovlkolloid (Tc-SC) til luftvejene. Clearance af hvert radiofarmaceutikum afbildes uafhængigt, og to separate clearancekurver beregnes. In-DTPA cleares gennem både absorption og mucociliær clearance, mens Tc-SC kun cleares gennem mucociliær vej. Forskellen mellem de radioaktive lægemidlers clearance-hastigheder giver et skøn over In-DTPA-absorptionshastigheden.

Vores tidligere undersøgelser har vist, at absorption af In-DTPA sker med en højere hastighed i centrale (luftvejsdominerede) lungezoner hos CF-personer sammenlignet med kontroller (42 vs. 32 %/time, CF n=9, kontrol n=10, p. = 0,03). Vi mener, at denne øgede In-DTPA-absorption er forårsaget af den øgede væskeabsorption, der forekommer i disse luftveje, men der er andre potentielle årsager, såsom stigning i tight junction-permeabilitet eller epithelaftapning.

I denne undersøgelse foreslår vi at måle In-DTPA absorption efter levering af indgreb, der vides at påvirke væskeabsorptionen i luftvejene for at se, om ændringer i In-DTPA absorption afspejler ændringerne i væskeabsorption, som vides at være forårsaget af indgrebene.