Absorbierende Clearance nach inhalativen Osmotika bei Mukoviszidose

Es besteht ein erheblicher Bedarf an neuen Biomarkern bei der Untersuchung der Lungenerkrankung Mukoviszidose (CF). Konventionelle Endpunkte wie die Rate des FEV1-Abfalls erfordern längere Studien und große Stichprobengrößen, um die therapeutische Wirksamkeit nachzuweisen. Im Idealfall würden solche Biomarker ein quantitatives Fenster zu den grundlegendsten Aspekten der CF-Pathophysiologie bieten und die Entwicklung und Bewertung von Therapien vor groß angelegten klinischen Studien ermöglichen. Der grundlegende Defekt der CF-Lungenerkrankung tritt in den Atemwegen auf, wo eine Fehlfunktion des Transmembran-Leitfähigkeitsregulators (CFTR) und der epithelialen Natriumkanäle (ENaC) bei zystischer Fibrose vermutlich einen Ionengradienten erzeugt, der eine übermäßige Flüssigkeitsabsorption über das Epithel verursacht. Dies führt zu einer dehydrierten Schicht der Atemwegsoberflächenflüssigkeit (ASL), einer fehlerhaften mukoziliären Clearance und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und Entzündungen.

Aerosolbasierte Methoden wurden zur Messung der mukoziliären Clearance in der Lunge entwickelt und zum Nachweis der Wirksamkeit inhalativer osmotischer Therapien eingesetzt. Wir haben eine Aerosoltechnik entwickelt, um sowohl die mukoziliäre Clearance als auch die absorbierende Clearance eines hydrophilen kleinen Moleküls (Diethylentriaminpentaessigsäure oder DTPA) in der gesamten, zentralen und peripheren Lungenregion zu messen. Wir schätzen die DTPA-Absorption, indem wir den Atemwegen ein Aerosol zuführen, das sowohl Indium 111 DTPA (In-DTPA) als auch Technetium 99m Schwefelkolloid (Tc-SC) enthält. Die Clearance jedes Radiopharmazeutikums wird unabhängig abgebildet und es werden zwei separate Clearance-Kurven berechnet. In-DTPA wird sowohl durch Absorption als auch durch mukoziliäre Clearance eliminiert, während Tc-SC nur durch mukoziliäre Clearance eliminiert wird. Der Unterschied zwischen den Clearance-Raten der Radiopharmazeutika liefert eine Schätzung der In-DTPA-Absorptionsrate.

Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass die Absorption von In-DTPA in den zentralen (von den Atemwegen dominierten) Lungenzonen von CF-Patienten im Vergleich zu Kontrollen häufiger auftritt (42 vs. 32 %/h, CF n= 9, Kontrolle n=10, p =0,03). Wir glauben, dass diese erhöhte In-DTPA-Absorption durch die erhöhte Flüssigkeitsabsorption in diesen Atemwegen verursacht wird, es gibt jedoch auch andere mögliche Ursachen, wie z. B. eine erhöhte Durchlässigkeit der engen Verbindungen oder eine Entblößung des Epithels.

In dieser Studie schlagen wir vor, die In-DTPA-Absorption nach Durchführung von Eingriffen zu messen, von denen bekannt ist, dass sie die Flüssigkeitsaufnahme in den Atemwegen beeinflussen, um zu sehen, ob Veränderungen der In-DTPA-Absorption die bekanntermaßen durch die Eingriffe verursachten Veränderungen der Flüssigkeitsaufnahme widerspiegeln.