Clearance assorbente dopo osmosi inalata nella fibrosi cistica

C'è una sostanziale necessità di nuovi biomarcatori nello studio della malattia polmonare della fibrosi cistica (CF). Gli endpoint convenzionali, come il tasso di declino del FEV1, richiedono studi prolungati e campioni di grandi dimensioni per dimostrare l'efficacia terapeutica. Idealmente tali biomarcatori fornirebbero una finestra quantitativa sugli aspetti più basilari della fisiopatologia della fibrosi cistica, consentendo lo sviluppo e la valutazione di terapie prima di studi clinici su larga scala. Il difetto di base della malattia polmonare CF si verifica nelle vie aeree dove si ritiene che la disfunzione del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) e dei canali del sodio epiteliale (ENaC) crei un gradiente ionico che causa un eccessivo assorbimento di liquidi attraverso l'epitelio. Ciò si traduce in uno strato di liquido superficiale delle vie aeree (ASL) disidratato, clearance mucociliare difettosa e una maggiore propensione a infezioni e infiammazioni.

Sono stati sviluppati metodi basati sull'aerosol per misurare la clearance mucociliare nel polmone e utilizzati per dimostrare l'efficacia delle terapie osmotiche inalate. Abbiamo sviluppato una tecnica di aerosol per misurare sia la clearance mucociliare che la clearance assorbente di una piccola molecola idrofila (acido dietilentriamminopentaacetico o DTPA) nelle regioni polmonari intere, centrali e periferiche. Stimiamo l'assorbimento di DTPA erogando un aerosol contenente sia indio 111 DTPA (In-DTPA) che tecnezio 99m colloide di zolfo (Tc-SC) alle vie aeree. La clearance di ciascun radiofarmaco viene ripresa in modo indipendente e vengono calcolate due curve di clearance separate. In-DTPA viene eliminato sia attraverso l'assorbimento che la clearance mucociliare mentre Tc-SC viene eliminato solo attraverso la via mucociliare. La differenza tra i tassi di clearance dei radiofarmaci fornisce una stima del tasso di assorbimento di In-DTPA.

I nostri studi precedenti hanno dimostrato che l'assorbimento di In-DTPA si verifica a un tasso più elevato nelle zone polmonari centrali (dominate dalle vie aeree) dei soggetti CF rispetto ai controlli (42 vs. 32 %/h, CF n= 9, controllo n=10, p =0,03). Riteniamo che questo aumento dell'assorbimento di In-DTPA sia causato dall'aumento dell'assorbimento di liquidi che si verifica in queste vie aeree, tuttavia ci sono altre potenziali cause come l'aumento della permeabilità delle giunzioni strette o l'epitelio denudato.

In questo studio proponiamo di misurare l'assorbimento di In-DTPA dopo la consegna di interventi noti per influenzare l'assorbimento di liquidi nelle vie aeree per vedere se i cambiamenti nell'assorbimento di In-DTPA rispecchiano i cambiamenti nell'assorbimento di liquidi noti per essere causati dagli interventi.