Absorptiv clearance etter inhalert osmotikk ved cystisk fibrose

Det er et betydelig behov for nye biomarkører i studiet av cystisk fibrose (CF) lungesykdom. Konvensjonelle endepunkter, slik som rate av FEV1-nedgang, krever langvarige studier og store prøvestørrelser for å demonstrere terapeutisk effekt. Ideelt sett vil slike biomarkører gi et kvantitativt vindu til de mest grunnleggende aspektene ved CF patofysiologi, noe som muliggjør utvikling og evaluering av terapier før kliniske studier i stor skala. Den grunnleggende defekten ved CF-lungesykdom oppstår i luftveiene hvor dysfunksjon av cystisk fibrose transmembrane konduktansregulator (CFTR) og epitelnatrium (ENaC) kanaler antas å skape en ionisk gradient som forårsaker overdreven væskeabsorpsjon over epitelet. Dette resulterer i et dehydrert luftveisoverflatevæske (ASL), defekt slimhinneclearance og økt tilbøyelighet til infeksjon og betennelse.

Aerosolbaserte metoder er utviklet for å måle slimhinneclearance i lungen og brukes til å demonstrere effekten av inhalerte osmotiske terapier. Vi har utviklet en aerosolteknikk for å måle både mukosiliær clearance og den absorberende clearance av et hydrofilt lite molekyl (dietylentriaminpentaeddiksyre eller DTPA) i hele, sentrale og perifere lungeregioner. Vi estimerer DTPA-absorpsjon ved å levere en aerosol som inneholder både Indium 111 DTPA (In-DTPA) og Technetium 99m svovelkolloid (Tc-SC) til luftveiene. Clearance av hvert radiofarmasøytisk legemiddel avbildes uavhengig og to separate clearance-kurver beregnes. In-DTPA fjernes gjennom både absorpsjon og mucociliær clearance, mens Tc-SC fjernes kun gjennom mucociliær rute. Forskjellen mellom clearance-hastighetene til radiofarmaka gir et estimat for In-DTPA-absorpsjonshastighet.

Våre tidligere studier har vist at absorpsjon av In-DTPA skjer med en høyere hastighet i sentrale (luftveisdominerte) lungesoner hos CF-personer sammenlignet med kontroller (42 vs. 32 %/time, CF n=9, kontroll n=10, p = 0,03). Vi tror at denne økte In-DTPA-absorpsjonen er forårsaket av den økte væskeabsorpsjonen som forekommer i disse luftveiene, men det er andre potensielle årsaker som økning i tight junction-permeabilitet eller epitelavvising.

I denne studien foreslår vi å måle In-DTPA-absorpsjon etter levering av intervensjoner som er kjent for å påvirke væskeabsorpsjon i luftveiene for å se om endringer i In-DTPA-absorpsjon gjenspeiler endringene i væskeabsorpsjon som er kjent for å være forårsaket av intervensjonene.