Depuração Absortiva Após Osmóticos Inalados na Fibrose Cística

Há uma necessidade substancial de novos biomarcadores no estudo da doença pulmonar da fibrose cística (FC). Os endpoints convencionais, como a taxa de declínio do VEF1, requerem ensaios prolongados e grandes amostras para demonstrar a eficácia terapêutica. Idealmente, esses biomarcadores forneceriam uma janela quantitativa para os aspectos mais básicos da fisiopatologia da FC, permitindo o desenvolvimento e avaliação de terapias antes de ensaios clínicos em larga escala. O defeito básico da doença pulmonar da FC ocorre nas vias aéreas, onde acredita-se que a disfunção do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) e dos canais de sódio epitelial (ENaC) cria um gradiente iônico que causa absorção excessiva de líquido pelo epitélio. Isso resulta em uma camada líquida superficial das vias aéreas (ASL) desidratada, depuração mucociliar defeituosa e uma propensão aumentada para infecções e inflamações.

Métodos baseados em aerossol foram desenvolvidos para medir a depuração mucociliar no pulmão e usados ​​para demonstrar a eficácia das terapias osmóticas inalatórias. Desenvolvemos uma técnica de aerossol para medir a depuração mucociliar e a depuração por absorção de uma pequena molécula hidrofílica (ácido dietilenotriaminopentaacético ou DTPA) em regiões pulmonares inteiras, centrais e periféricas. Estimamos a absorção de DTPA entregando um aerossol contendo índio 111 DTPA (In-DTPA) e colóide de enxofre de tecnécio 99m (Tc-SC) para as vias aéreas. A depuração de cada radiofármaco é visualizada independentemente e duas curvas de depuração separadas são calculadas. O In-DTPA é eliminado por absorção e eliminação mucociliar, enquanto o Tc-SC é eliminado apenas pela via mucociliar. A diferença entre as taxas de depuração dos radiofármacos fornece uma estimativa da taxa de absorção do In-DTPA.

Nossos estudos anteriores demonstraram que a absorção de In-DTPA ocorre em uma taxa mais alta nas zonas pulmonares centrais (dominadas pelas vias aéreas) de indivíduos com FC em comparação com os controles (42 vs. 32%/h, CF n= 9, controle n=10, p =0,03). Acreditamos que esse aumento da absorção de In-DTPA esteja sendo causado pelo aumento da absorção de líquido que ocorre nessas vias aéreas; no entanto, existem outras causas potenciais, como aumento da permeabilidade das junções estreitas ou desnudamento epitelial.

Neste estudo, propomos medir a absorção de In-DTPA após a administração de intervenções conhecidas por afetar a absorção de líquidos nas vias aéreas para verificar se as alterações na absorção de In-DTPA espelham as alterações na absorção de líquidos conhecidas por serem causadas pelas intervenções.