Absorptiv clearance efter inhalerad osmotika vid cystisk fibros

Det finns ett stort behov av nya biomarkörer i studien av cystisk fibros (CF) lungsjukdom. Konventionella effektmått, såsom hastigheten av FEV1-nedgång, kräver långvariga prövningar och stora provstorlekar för att visa terapeutisk effekt. Helst skulle sådana biomarkörer ge ett kvantitativt fönster till de mest grundläggande aspekterna av CF-patofysiologi, vilket möjliggör utveckling och utvärdering av terapier före storskaliga kliniska prövningar. Den grundläggande defekten av CF-lungsjukdom uppstår i luftvägarna där dysfunktion av cystisk fibros transmembrankonduktansregulator (CFTR) och epitelial natrium (ENaC) kanaler tros skapa en jonisk gradient som orsakar överdriven vätskeabsorption över epitelet. Detta resulterar i ett uttorkat luftvägsytvätskeskikt (ASL), defekt mucociliär clearance och en ökad benägenhet för infektion och inflammation.

Aerosolbaserade metoder har utvecklats för att mäta mucociliär clearance i lungan och används för att visa effektiviteten av inhalerade osmotiska terapier. Vi har utvecklat en aerosolteknik för att mäta både mucociliär clearance och absorptiv clearance av en hydrofil liten molekyl (dietylentriaminpentaättiksyra eller DTPA) i hela, centrala och perifera lungregioner. Vi uppskattar DTPA-absorption genom att leverera en aerosol innehållande både Indium 111 DTPA (In-DTPA) och Technetium 99m svavelkolloid (Tc-SC) till luftvägarna. Clearance för varje radiofarmaka avbildas oberoende och två separata clearancekurvor beräknas. In-DTPA rensas genom både absorption och mucociliär clearance medan Tc-SC rensas endast via mucociliär väg. Skillnaden mellan clearance-hastigheterna för radiofarmaka ger en uppskattning av In-DTPA-absorptionshastigheten.

Våra tidigare studier har visat att absorption av In-DTPA sker i en högre hastighet i centrala (luftvägsdominerade) lungzoner hos CF-patienter jämfört med kontroller (42 vs. 32 %/timme, CF n=9, kontroll n=10, p =0,03). Vi tror att denna ökade In-DTPA-absorption orsakas av den ökade vätskeabsorptionen som sker i dessa luftvägar, men det finns andra potentiella orsaker såsom ökad tight junction-permeabilitet eller epitelavstötning.

I denna studie föreslår vi att mäta In-DTPA-absorption efter tillförsel av interventioner som är kända för att påverka vätskeabsorptionen i luftvägarna för att se om förändringar i In-DTPA-absorption speglar förändringarna i vätskeabsorptionen som man vet orsakas av interventionerna.