Sirolimus, cyclosporine et mycophénolate mofétil dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte dans le traitement des patients atteints d'un cancer du sang subissant une greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur

Critère d'intégration:

• Âges> 50 ans avec des hémopathies malignes traitables par HCT apparenté ou non apparenté
• Âges = < 50 ans avec des maladies hématologiques traitables par HCT allogénique qui, en raison de conditions médicales préexistantes ou d'un traitement antérieur, sont considérés comme à haut risque de toxicité liée au régime associé à une greffe à forte dose (> 40 % de risque de greffe liée à mortalité [TRM]); ce critère peut inclure des patients avec un score d'indice de comorbidité (IC) HCT >= 1 ; les greffes doivent être approuvées pour ces critères d'inclusion par les chercheurs principaux des centres collaborateurs et du Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); tous les enfants de moins de 12 ans doivent être discutés avec le chercheur principal (PI) du FHCRC avant l'inscription
• Âges = < 50 ans avec leucémie lymphoïde chronique (LLC)
• Âges = < 50 ans avec des maladies hématologiques traitables par HCT allogénique qui refusent un HCT à forte dose ; les greffes doivent être approuvées pour ces critères d'inclusion par les chercheurs principaux des centres collaborateurs et du FHCRC
• Lymphomes non hodgkiniens (LNH) agressifs et autres histologies telles que le LNH diffus à grandes cellules B : non éligible au HCT autologue, non éligible au HCT allogénique à haute dose ou après échec du HCT autologue
• LNH à cellules du manteau : peut être traité en première rémission complète (RC) ; (Ponction lombaire diagnostique [PL] requise avant la greffe)
• LNH de bas grade : avec une durée de RC < 6 mois entre les cycles de traitement conventionnel
• LLC : doit avoir soit 1) échoué à répondre aux critères du groupe de travail du National Cancer Institute (NCI) pour une réponse complète ou partielle après un traitement avec un régime contenant de la fludarabine (FLU) (ou un autre analogue nucléosidique, par ex. cladribine [2-CDA], pentostatine) ou présentent une rechute de la maladie dans les 12 mois suivant la fin du traitement avec un régime contenant de la FLU (ou un autre analogue nucléosidique) ; 2) échec de la chimiothérapie combinée FLU-cyclophosphamide (CY)-Rituximab (FCR) à tout moment ; ou 3) ont une anomalie cytogénétique de "délétion 17p" ; les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie d'induction mais peuvent être greffés en première (1ère) RC ; 4) les patients avec un diagnostic de LLC (ou petit lymphome lymphocytaire) qui évolue vers la leucémie prolymphocytaire (PLL); ou 5) patients atteints de LLC ou de PLL à cellules T
• Lymphome hodgkinien : doit avoir reçu et échoué un traitement de première ligne
• Myélome multiple : doit avoir reçu une chimiothérapie antérieure ; la consolidation de la chimiothérapie par autogreffe avant HCT non myéloablatif est autorisée
• Leucémie myéloïde aiguë (LMA) : doit avoir < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
• Leucémie lymphocytaire aiguë (LAL) : doit avoir < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
• Leucémie myéloïde chronique (LMC) : les patients en phase 1 chronique (CP1) doivent être en échec ou intolérants aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ; les patients au-delà du CP1 seront acceptés s'ils ont < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
• Myélodysplasie (MDS)/syndrome myéloprolifératif (MPS) : les patients doivent avoir < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
• Macroglobulinémie de Waldenström : doit avoir échoué à 2 cycles de traitement
• Patients avec des donneurs apparentés ou non apparentés pour lesquels le meilleur donneur disponible est : a) mésappariement au niveau de l'antigène pour tout locus de classe I (HLA-A, -B, -C) +/- un mésappariement de classe I supplémentaire au niveau de l'allèle OU mésappariement au niveau de l'allèle pour 2 locus de classe I (si typés au niveau moléculaire) OU mésappariement au niveau de l'antigène ou de l'allèle pour les loci de classe II HLA-DRB1 et/ou - DQB1 ; doit être apparié pour au moins un allèle DRB1 et un allèle DQB1 ; b) il existe une probabilité de progression rapide de la maladie pendant le typage HLA et les résultats d'une recherche préliminaire et le pool de donneurs suggèrent qu'un donneur compatible HLA-A, B, C, DRB1 et DQB1 10/10 ne sera pas trouvé ; c) il n'y a pas de donneur HLA-A, -B ou -C un locus allelic mismatched disponible

• DONATEUR : Donneurs bénévoles apparentés ou non apparentés qui ne correspondent pas au receveur dans l'une des limites suivantes :

  • Discordance pour un antigène HLA de classe I avec ou sans discordance supplémentaire pour un allèle HLA de classe I, mais appariement pour HLA-DRB1 et HLA-DQ, OU
  • Non appariés pour deux allèles HLA de classe I, mais appariés pour HLA-DRB1 et HLA-DQ, OU
  • HLA classe I HLA-A, -B, -C donneurs appariés permettant un ou deux mésappariements d'allèles d'antigène DRB1 et/ou DQB1
• DONATEUR : la correspondance HLA doit être basée sur les résultats du typage haute résolution au niveau HLA-A, -B, -C, -DRB1 et -DQB
• DONATEUR : Si le patient est homozygote au locus HLA de classe I ou au locus II, le donneur doit être hétérozygote à ce locus et un allèle doit correspondre au patient (c'est-à-dire que le patient est homozygote A*01:01 et que le donneur est hétérozygote A* 01:01, A*02:01); cette non-concordance sera considérée comme une non-concordance d'un antigène pour le rejet uniquement
• DONATEUR : les donneurs sont exclus lorsqu'une immunoréactivité préexistante est identifiée, ce qui compromettrait la greffe de cellules hématopoïétiques du donneur ; cette détermination est basée sur la pratique courante de l'établissement individuel ; le donneur doit être exclu si l'un des tests d'appariement croisé cytotoxique des cellules B et T par cytométrie en flux est positif
• DONATEUR : Seul le PBSC mobilisé par le filgrastim (G-CSF) sera autorisé comme source de cellules souches hématopoïétiques (CSH) sur ce protocole

Critère d'exclusion:

• Patients pour lesquels le meilleur donneur disponible n'est pas compatible aux niveaux HLA de classe I et de classe II
• Une compatibilité croisée positive existe entre le donneur et le receveur
• Patients atteints d'un LNH de grade intermédiaire ou élevé à évolution rapide
• Patients ayant reçu un diagnostic de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
• Patients atteints d'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)-2 qui n'ont pas reçu de chimiothérapie myélosuppressive, c'est-à-dire une chimiothérapie d'induction
• Présence de blastes leucémiques circulants (dans le sang périphérique) détectés par pathologie standard pour les patients atteints de LAM, LAL ou LMC
• Présence de >= 5 % de blastes leucémiques circulants (dans le sang périphérique) détectés par pathologie standard pour les patients atteints de SMD/MPS
• Atteinte du système nerveux central (SNC) avec une maladie réfractaire à la chimiothérapie intrathécale
• Hommes ou femmes fertiles refusant d'utiliser des contraceptifs pendant et jusqu'à 12 mois après le traitement
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Les patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques actives (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes) ou ceux qui ont des tumeurs malignes non hématologiques (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes) qui ont été rendus sans signe de maladie, mais qui ont plus de 20 % de chances d'avoir récidive de la maladie dans les 5 ans ; cette exclusion ne s'applique pas aux patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques qui ne nécessitent pas de traitement
• Infections fongiques avec progression radiologique après réception d'amphotéricine B ou de triazole actif pendant plus d'un mois
• Patients atteints d'infections bactériennes ou fongiques actives qui ne répondent pas au traitement médical
• Fraction d'éjection cardiaque < 35 % (ou, en cas d'impossibilité d'obtenir une fraction d'éjection, fraction de raccourcissement < 26 %) ; la fraction d'éjection est requise si le patient est âgé de > 50 ans, ou s'il a des antécédents de maladie cardiaque ou d'exposition aux anthracyclines ; les patients avec une fraction de raccourcissement < 26 % peuvent être inscrits s'ils sont approuvés par un cardiologue
• Capacité de diffusion corrigée du monoxyde de carbone (DLCO) < 40 %, capacité pulmonaire totale (TLC) < 40 %, volume expiratoire maximal par seconde (FEV1) < 40 % et/ou recevoir de l'oxygène continu supplémentaire ; s'ils sont incapables d'effectuer des tests complets de la fonction pulmonaire (PFT), les patients seront exclus si leur saturation en oxygène est < 95 % avec un test de marche formel de six minutes (oxymétrie ambulatoire)
• Le PI du FHCRC de l'étude doit approuver le recrutement de tous les patients atteints de nodules pulmonaires
• Les patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique seraient évalués pour la cause de la maladie hépatique, sa gravité clinique en termes de fonction hépatique et le degré d'hypertension portale ; les patients seront exclus s'ils présentent une insuffisance hépatique fulminante, une cirrhose du foie avec des signes d'hypertension portale, une hépatite alcoolique, des varices œsophagiennes, des antécédents de varices œsophagiennes hémorragiques, une encéphalopathie hépatique, un dysfonctionnement synthétique hépatique incorrigible se manifestant par un allongement de la prothrombine temps, ascite liée à l'hypertension portale, fibrose pontante, abcès hépatique bactérien ou fongique, obstruction biliaire, hépatite virale chronique avec bilirubine sérique totale > 3 mg/dL, ou maladie biliaire symptomatique
• Patients ayant une hypertension mal contrôlée sous plusieurs antihypertenseurs
• Score de Karnofsky < 60 ou score de Lansky < 50
• Tous les patients recevant un traitement antifongique au voriconazole, au posaconazole ou au fluconazole doivent faire réduire le sirolimus conformément aux directives de pratique standard sur le traitement antifongique
• L'ajout d'agents cytotoxiques pour la "cytoréduction" à l'exception des inhibiteurs de la tyrosine kinase (tels que l'imatinib), de la thérapie par les cytokines, de l'hydroxyurée, de la cytarabine à faible dose, du chlorambucil ou du Rituxan ne sera pas autorisé dans les trois semaines suivant le début du conditionnement
• DONNEUR : Donneur (ou centres) qui fera exclusivement un don de moelle
• DONATEUR : Donneurs séropositifs et/ou ayant des conditions médicales qui entraîneraient un risque accru de mobilisation du G-CSF et de prélèvement de PBSC
• DONNEUR : Patients homozygotes au locus HLA de classe I ou II incompatible, le donneur est exclu s'il est homozygote au locus incompatible (c'est-à-dire que le patient est homozygote A*01:01 et que le donneur est homozygote A*02:01) ; ce type de mésappariement est considéré comme un mésappariement à deux antigènes et n'est pas autorisé