Сиролимус, циклоспорин и микофенолата мофетил в профилактике реакции «трансплантат против хозяина» при лечении пациентов с раком крови, перенесших трансплантацию донорских стволовых клеток периферической крови

Критерии включения:

• Возраст > 50 лет с гематологическими злокачественными новообразованиями, поддающимися лечению родственной или неродственной ТГСК
• Возраст = < 50 лет с гематологическими заболеваниями, поддающимися лечению с помощью аллогенной HCT, которые из-за ранее существовавших заболеваний или предшествующей терапии считаются подверженными высокому риску токсичности, связанной с режимом, связанной с трансплантацией высокой дозы (> 40% риска связанных с трансплантацией). смертность [TRM]); этот критерий может включать пациентов с показателем HCT-индекса сопутствующих заболеваний (CI) >= 1; трансплантаты должны быть одобрены для этих критериев включения главными исследователями в сотрудничающих центрах и в Центре исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC); все дети младше 12 лет должны быть согласованы с главным исследователем FHCRC (PI) до регистрации
• Возраст = < 50 лет с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)
• Возраст = < 50 лет с гематологическими заболеваниями, поддающимися лечению аллогенной ТГСК, которые отказываются от высокодозной ТГСК; трансплантаты должны быть одобрены для этих критериев включения главными исследователями в сотрудничающих центрах и в FHCRC.
• Агрессивные неходжкинские лимфомы (НХЛ) и другие гистологические изменения, такие как диффузная крупноклеточная В-клеточная НХЛ: не подходит для аутологичной ТГСК, не подходит для аллогенной ТГСК с высокими дозами или после неудачной аутологичной ТГСК
• НХЛ из мантийных клеток: можно лечить в первой полной ремиссии (ПР); (необходима диагностическая люмбальная пункция [LP] перед трансплантацией)
• Низкодифференцированная НХЛ: с продолжительностью CR < 6 месяцев между курсами традиционной терапии.
• ХЛЛ: должен иметь либо 1) несоответствие критериям рабочей группы Национального института рака (NCI) для полного или частичного ответа после терапии по схеме, содержащей флударабин (FLU) (или другой аналог нуклеозида, например, кладрибин [2-CDA], пентостатин) или рецидив заболевания в течение 12 месяцев после завершения терапии по схеме, содержащей FLU (или другой аналог нуклеозида); 2) неудачная комбинированная химиотерапия FLU-циклофосфамид (CY)-ритуксимаб (FCR) в любой момент времени; или 3) имеют цитогенетическую аномалию «делеция 17р»; пациенты должны были получить индукционную химиотерапию, но могли быть трансплантированы при первом (1-м) CR; 4) пациенты с диагнозом ХЛЛ (или малая лимфоцитарная лимфома), прогрессирующим до пролимфоцитарного лейкоза (ПЛЛ); или 5) пациенты с Т-клеточным ХЛЛ или ПЛЛ
• Лимфома Ходжкина: должна была быть проведена передовая терапия, но она не удалась
• Множественная миелома: должны пройти предшествующую химиотерапию; допускается консолидация химиотерапии путем аутотрансплантации перед немиелоаблативной ТГСК
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): должно быть < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
• Острый лимфолейкоз (ALL): должно быть < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
• Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): пациенты в хронической фазе 1 (ХП1) должны иметь неэффективность или непереносимость ингибиторов тирозинкиназы (ИТК); пациенты после CP1 будут приняты, если у них < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
• Миелодисплазия (МДС)/миелопролиферативный синдром (МПС): у пациентов должно быть < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
• Макроглобулинемия Вальденстрема: 2 курса терапии, должно быть, не увенчались успехом
• Пациенты с родственными или неродственными донорами, для которых наилучшим доступным донором является: а) несовпадение на уровне антигена для любого отдельного локуса класса I (HLA-A, -B, -C) +/- дополнительное несовпадение класса I на уровне аллеля ИЛИ несовпадение на уровне аллелей для любых 2 локусов класса I (если типизировано на молекулярном уровне) ИЛИ несовпадение на уровне антигена или аллеля для локусов класса II HLA-DRB1 и/или - DQB1; должны совпадать по крайней мере по одному аллелю DRB1 и одному аллелю DQB1; б) существует вероятность быстрого прогрессирования заболевания, а HLA-типирование и результаты предварительного поиска и пула доноров свидетельствуют о том, что донор, совместимый по HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1 10/10, не будет найден; c) нет доступного донора с несовпадением аллелей HLA-A, -B или -C по одному локусу

• ДОНОР: Родственные или неродственные доноры-добровольцы, которые не соответствуют реципиенту в рамках одного из следующих ограничений:

  • Несовпадение по одному антигену HLA класса I с дополнительным несовпадением по одному аллелю HLA класса I или без него, но совпадение по HLA-DRB1 и HLA-DQ, ИЛИ
  • Несовпадение по двум аллелям HLA класса I, но совпадение по HLA-DRB1 и HLA-DQ, ИЛИ
  • Доноры, соответствующие аллелям HLA-A, -B, -C HLA класса I, допускающие несовпадение одного или двух антигенных аллелей DRB1 и/или DQB1
• ДОНОР: соответствие HLA должно основываться на результатах типирования с высоким разрешением на HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DQB.
• ДОНОР: Если пациент гомозиготен по локусу несоответствия HLA класса I или II, донор должен быть гетерозиготен по этому локусу, и один аллель должен совпадать с пациентом (т. е. пациент гомозиготен A*01:01, а донор гетерозиготен A*). 01:01, А*02:01); это несоответствие будет считаться несоответствием одного антигена только для отторжения
• ДОНОР: Доноры исключаются при выявлении ранее существовавшей иммунореактивности, которая может поставить под угрозу приживление донорских гемопоэтических клеток; это определение основано на стандартной практике отдельного учреждения; донор должен быть исключен, если какой-либо из проточных цитометрических анализов цитотоксического перекрестного соответствия В- и Т-клеток положительный.
• ДОНОР: В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в этом протоколе разрешено использовать только филграстим (Г-КСФ), мобилизованные только PBSC.

Критерий исключения:

• Пациенты, для которых лучший из доступных доноров несовместим как по HLA-классу I, так и по классу II.
• Положительная перекрестная совместимость существует между донором и реципиентом
• Пациенты с быстропрогрессирующей НХЛ средней или высокой степени злокачественности.
• Пациенты с диагнозом хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
• Пациенты с рефрактерной анемией с избытком бластов (RAEB)-2, которые не получали миелосупрессивную химиотерапию, т.е. индукционную химиотерапию
• Наличие циркулирующих лейкозных бластов (в периферической крови), выявляемых при стандартной патологии для больных ОМЛ, ОЛЛ или ХМЛ
• Наличие >= 5% циркулирующих лейкозных бластов (в периферической крови), выявляемых при стандартной патологии у пациентов с МДС/МПС
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при заболевании, рефрактерном к интратекальной химиотерапии
• Фертильные мужчины или женщины, не желающие использовать противозачаточные средства во время и в течение 12 месяцев после лечения
• Женщины-пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные пациенты
• Пациенты с активными негематологическими злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомного рака кожи) или пациенты с негематологическими злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомного рака кожи), которые были визуализированы без признаков заболевания, но имеют более 20% вероятности наличия рецидив заболевания в течение 5 лет; это исключение не распространяется на пациентов с негематологическими злокачественными новообразованиями, не требующими лечения.
• Грибковые инфекции с радиологическим прогрессированием после приема амфотерицина В или активного триазола более 1 месяца
• Пациенты с активными бактериальными или грибковыми инфекциями, не отвечающие на медикаментозную терапию.
• фракция сердечного выброса < 35% (или, если невозможно получить фракцию выброса, фракция укорочения < 26%); фракция выброса требуется, если возраст пациента > 50 лет, сердечные заболевания в анамнезе или воздействие антрациклинов; пациенты с фракцией укорочения < 26% могут быть включены в исследование с одобрения кардиолога
• Скорректированная диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) < 40 %, общая емкость легких (TLC) < 40 %, объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) < 40 % и/или получение дополнительного непрерывного кислорода; если невозможно выполнить полные тесты функции легких (PFT), пациенты будут исключены, если их насыщение кислородом <95% с формальным тестом шестиминутной ходьбы (амбулаторная оксиметрия)
• ИП FHCRC исследования должен одобрить зачисление всех пациентов с легочными узлами.
• Пациенты с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени будут оцениваться на предмет причины заболевания печени, его клинической тяжести с точки зрения функции печени и степени портальной гипертензии; пациенты будут исключены, если у них будет обнаружена фульминантная печеночная недостаточность, цирроз печени с признаками портальной гипертензии, алкогольный гепатит, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе, печеночная энцефалопатия, некоррегируемая синтетическая дисфункция печени, проявляющаяся удлинением протромбинового время, асцит, связанный с портальной гипертензией, мостовидный фиброз, бактериальный или грибковый абсцесс печени, обструкция желчевыводящих путей, хронический вирусный гепатит с общим билирубином в сыворотке > 3 мг/дл или симптоматическое заболевание желчевыводящих путей
• Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией, принимающие несколько антигипертензивных препаратов.
• Оценка Карновски < 60 или оценка Лански < 50
• Всем пациентам, получающим противогрибковую терапию вориконазолом, позаконазолом или флуконазолом, необходимо уменьшить дозу сиролимуса в соответствии со Стандартными рекомендациями по противогрибковой терапии.
• Добавление цитотоксических агентов для «циторедукции», за исключением ингибиторов тирозинкиназы (таких как иматиниб), цитокиновой терапии, гидроксимочевины, цитарабина в низких дозах, хлорамбуцила или ритуксана, не допускается в течение трех недель после начала кондиционирования.
• ДОНОР: Донор (или центры), который будет исключительно донором костного мозга
• ДОНОР: ВИЧ-положительные доноры и/или имеющие заболевания, которые могут привести к повышенному риску мобилизации Г-КСФ и сбора СКПК.
• ДОНОР: пациенты, гомозиготные по несовпадающему локусу HLA класса I или II, донор исключается, если он гомозиготен по несовпадающему локусу (т. е. пациент гомозиготен A*01:01, а донор гомозиготен A*02:01); этот тип несовпадения считается несовпадением двух антигенов и не допускается