Sirolimus, cyklosporin a mykofenolát mofetil v prevenci onemocnění štěpu proti hostiteli při léčbě pacientů s rakovinou krve, kteří podstupují dárcovskou transplantaci kmenových buněk z periferní krve

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 50 let s hematologickými malignitami léčitelnými příbuznými nebo nepříbuznými HCT
• Věk = < 50 let s hematologickými onemocněními léčitelnými alogenní HCT, kteří jsou díky již existujícímu zdravotnímu stavu nebo předchozí léčbě považováni za vysoce rizikové z hlediska toxicity související s režimem spojené s transplantací ve vysokých dávkách (> 40% riziko související s transplantací mortalita [TRM]); toto kritérium může zahrnovat pacienty se skóre indexu komorbidity HCT (CI) >= 1; transplantace by měly být pro tato zařazovací kritéria schvalovány hlavními výzkumnými pracovníky spolupracujících center a Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); všechny děti do 12 let musí být před registrací projednány s hlavním zkoušejícím (PI) FHCRC
• Věk =< 50 let s chronickou lymfocytární leukémií (CLL)
• Věk = < 50 let s hematologickými onemocněními léčitelnými alogenní HCT, kteří odmítají vysokou dávku HCT; transplantace musí být pro tato zařazovací kritéria schválena hlavními zkoušejícími ve spolupracujících centrech a na FHCRC
• Agresivní non-Hodgkinovy ​​lymfomy (NHL) a další histologie, jako je difuzní velkobuněčný B buněčný NHL: nevhodné pro autologní HCT, nevhodné pro alogenní HCT s vysokou dávkou nebo po selhání autologního HCT
• NHL z plášťových buněk: může být léčen v první kompletní remisi (CR); (před transplantací je vyžadována diagnostická lumbální punkce [LP])
• Nízký stupeň NHL: s < 6 měsíců trvání CR mezi cykly konvenční terapie
• CLL: musí buď 1) nesplňovat kritéria pracovní skupiny National Cancer Institute (NCI) pro úplnou nebo částečnou odpověď po léčbě režimem obsahujícím fludarabin (FLU) (nebo jiný nukleosidový analog, např. kladribin [2-CDA], pentostatin) nebo dojde k relapsu onemocnění během 12 měsíců po dokončení léčby režimem obsahujícím FLU (nebo jiný nukleosidový analog); 2) selhání kombinované chemoterapie FLU-cyklofosfamid (CY)-Rituximab (FCR) v kterémkoli časovém bodě; nebo 3) mají cytogenetickou abnormalitu "17p delece"; pacienti měli podstoupit indukční chemoterapii, ale mohli být transplantováni v první (1.) ČR; 4) pacienti s diagnózou CLL (nebo malý lymfocytární lymfom), která progreduje do prolymfocytární leukémie (PLL); nebo 5) pacientů s T-buněčnou CLL nebo PLL
• Hodgkinův lymfom: musel podstoupit a selhal frontovou terapii
• Mnohočetný myelom: musí podstoupit předchozí chemoterapii; je povolena konsolidace chemoterapie autoštěpem před nemyeloablativní HCT
• Akutní myeloidní leukémie (AML): musí mít v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
• Akutní lymfocytární leukémie (ALL): musí mít v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
• Chronická myeloidní leukémie (CML): pacienti v chronické fázi 1 (CP1) museli mít selhání nebo nesnášenlivost inhibitorů tyrozinkinázy (TKI); pacienti po CP1 budou přijati, pokud mají v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
• Myelodysplazie (MDS)/myeloproliferativní syndrom (MPS): pacienti musí mít v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
• Waldenstromova makroglobulinémie: musela selhat ve 2 cyklech terapie
• Pacienti s příbuznými nebo nepříbuznými dárci, pro které je nejlepší dostupný dárce: a) neodpovídající na úrovni antigenu pro jakýkoli jednotlivý lokus třídy I (HLA-A, -B, -C) +/- další neshoda třídy I na úrovni alely NEBO neodpovídající na úrovni alely pro jakékoli 2 lokusy třídy I (pokud jsou typizovány na molekulární úrovni) NEBO neodpovídající na úrovni antigenu nebo alely pro lokusy třídy II HLA-DRB1 a/nebo - DQB1; musí odpovídat alespoň jedné alele DRB1 a jedné alele DQB1; b) existuje pravděpodobnost rychlé progrese onemocnění, zatímco typizace HLA a výsledky předběžného vyhledávání a soubor dárců naznačují, že nebude nalezen dárce odpovídající 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1; c) není k dispozici žádný HLA-A, -B nebo -C jeden lokusový alelický neshodný dárce

• DÁRCE: Příbuzní nebo nepříbuzní dobrovolní dárci, kteří se neshodují s příjemcem v rámci jednoho z následujících omezení:

  • Neshoda pro jeden antigen HLA třídy I s nebo bez další neshody pro jednu alelu HLA třídy I, ale shoda pro HLA-DRB1 a HLA-DQ, NEBO
  • Neshoduje se pro dvě alely HLA třídy I, ale shoduje se s HLA-DRB1 a HLA-DQ, NEBO
  • HLA třída I HLA-A, -B, -C alela shodná dárci umožňující jakoukoli jednu nebo dvě DRB1 a/nebo DQB1 antigenní alelu neshodu
• DÁRCE: Shoda HLA musí být založena na výsledcích typizace s vysokým rozlišením na HLA-A, -B, -C, -DRB1 a -DQB
• DÁRCE: Pokud je pacient homozygotní v mismatch lokusu HLA třídy I nebo II, musí být dárce v tomto lokusu heterozygot a jedna alela musí odpovídat pacientovi (tj. pacient je homozygot A*01:01 a dárce je heterozygot A* 01:01, A*02:01); tato neshoda bude považována za neshodu jednoho antigenu pouze pro odmítnutí
• DÁRCE: Dárci jsou vyloučeni, pokud je identifikována již existující imunoreaktivita, která by ohrozila přihojení dárcovských hematopoetických buněk; toto určení vychází ze standardní praxe jednotlivé instituce; dárce by měl být vyloučen, pokud je kterýkoli z křížových testů cytotoxických cytotoxických B a T buněk pozitivní
• DÁRCE: Jako zdroj hematopoetických kmenových buněk (HSC) bude v tomto protokolu povolen pouze filgrastim (G-CSF) mobilizovaný PBSC

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, u kterých se nejlepší dostupný dárce neshoduje v HLA I. i II. třídě
• Mezi dárcem a příjemcem existuje pozitivní křížová shoda
• Pacienti s rychle progresivním NHL středního nebo vysokého stupně
• Pacienti s diagnózou chronické myelomonocytární leukémie (CMML)
• Pacienti s refrakterní anémií s přebytečnými blasty (RAEB)-2, kteří nepodstoupili myelosupresivní chemoterapii, tj. indukční chemoterapii
• Přítomnost cirkulujících leukemických blastů (v periferní krvi) detekovaná standardní patologií u pacientů s AML, ALL nebo CML
• Přítomnost >= 5 % cirkulujících leukemických blastů (v periferní krvi) detekovaných standardní patologií u pacientů s MDS/MPS
• Postižení centrálního nervového systému (CNS) s onemocněním odolným vůči intratekální chemoterapii
• Plodní muži nebo ženy, kteří nechtějí užívat antikoncepci během léčby a až 12 měsíců po léčbě
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s aktivními nehematologickými zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže) nebo s nehematologickými zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže), u nichž se neprokázalo žádné onemocnění, ale je u nich více než 20% pravděpodobnost, že budou mít recidiva onemocnění do 5 let; toto vyloučení se nevztahuje na pacienty s nehematologickými malignitami, které nevyžadují terapii
• Plísňové infekce s radiologickou progresí po podávání amfotericinu B nebo aktivního triazolu déle než 1 měsíc
• Pacienti s aktivními bakteriálními nebo plísňovými infekcemi, kteří nereagují na léčbu
• Srdeční ejekční frakce < 35 % (nebo, není-li možné získat ejekční frakci, zkrácení frakce < 26 %); ejekční frakce je vyžadována, pokud je pacient starší 50 let nebo má v anamnéze srdeční onemocnění nebo expozici antracyklinům; pacienti s frakcí zkrácení < 26 % mohou být zařazeni, pokud to schválí kardiolog
• Korigovaná difúzní kapacita oxidu uhelnatého (DLCO) < 40 %, celková kapacita plic (TLC) < 40 %, objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) < 40 % a/nebo příjem doplňkového kontinuálního kyslíku; pokud nejsou schopni provést kompletní plicní funkční testy (PFT), pacienti budou vyloučeni, pokud je jejich saturace kyslíkem < 95 % s formálním šestiminutovým testem chůze (ambulantní oxymetrie)
• FHCRC PI studie musí schválit zařazení všech pacientů s plicními noduly
• U pacientů s klinickým nebo laboratorním průkazem jaterního onemocnění by byla hodnocena příčina onemocnění jater, jeho klinická závažnost z hlediska jaterních funkcí a stupeň portální hypertenze; pacienti budou vyloučeni, pokud se zjistí, že mají fulminantní jaterní selhání, cirhózu jater s prokázanou portální hypertenzí, alkoholickou hepatitidu, jícnové varixy, anamnézu krvácení z jícnových varixů, jaterní encefalopatii, neopravitelnou syntetickou jaterní dysfunkci prokázanou prodloužením protrombinu ascites související s portální hypertenzí, přemosťující fibrózou, bakteriálním nebo plísňovým jaterním abscesem, obstrukcí žlučových cest, chronickou virovou hepatitidou s celkovým sérovým bilirubinem > 3 mg/dl nebo symptomatickým onemocněním žlučových cest
• Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí užívající více antihypertenziv
• Karnofsky skóre < 60 nebo Lansky skóre < 50
• Všichni pacienti, kteří dostávají antifungální léčbu vorikonazolem, posakonazolem nebo flukonazolem, musí mít sníženou dávku sirolimu podle pokynů pro standardní praxi antifungální terapie
• Přidání cytotoxických látek pro „cytoredukci“ s výjimkou inhibitorů tyrosinkinázy (jako je imatinib), cytokinové terapie, hydroxyurey, nízké dávky cytarabinu, chlorambucilu nebo Rituxanu nebude povoleno do tří týdnů od zahájení kondicionování
• DÁRCE: Dárce (nebo centra), který bude výhradně darovat dřeň
• DÁRCE: Dárci, kteří jsou HIV pozitivní a/nebo mají zdravotní stavy, které by vedly ke zvýšenému riziku mobilizace G-CSF a odběru PBSC
• DÁRCE: Pacienti, kteří jsou homozygotní v lokusu HLA třídy I nebo II s nesprávným párováním, dárce je vyloučen, pokud je homozygotní v lokusu s nesprávným párováním (tj. pacient je homozygotní A*01:01 a dárce je homozygotní A*02:01); tento typ neshody je považován za nesoulad dvou antigenů a není povolen