Sirolimus, Cyclosporin und Mycophenolatmofetil zur Vorbeugung der Graft-versus-Host-Erkrankung bei der Behandlung von Patienten mit Blutkrebs, die sich einer Transplantation peripherer Spenderblutstammzellen unterziehen

Einschlusskriterien:

• Alter > 50 Jahre mit hämatologischen Malignomen, die durch verwandte oder nicht verwandte HCT behandelbar sind
• Alter = < 50 Jahre mit hämatologischen Erkrankungen, die mit allogener HCT behandelbar sind und bei denen aufgrund vorbestehender Erkrankungen oder früherer Therapien ein hohes Risiko für eine behandlungsbedingte Toxizität im Zusammenhang mit einer hochdosierten Transplantation besteht (> 40 % Risiko einer transplantationsbedingten Sterblichkeit [TRM]); dieses Kriterium kann Patienten mit einem HCT-Komorbiditätsindex (CI) von >= 1 umfassen; Transplantate sollten für diese Einschlusskriterien von den Hauptforschern an den kooperierenden Zentren und am Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) genehmigt werden; Alle Kinder < 12 Jahre müssen vor der Registrierung mit dem FHCRC-Hauptprüfer (PI) besprochen werden
• Alter =< 50 Jahre mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
• Alter = < 50 Jahre mit hämatologischen Erkrankungen, die mit allogener HCT behandelbar sind und die eine hochdosierte HCT ablehnen; Transplantate müssen für diese Einschlusskriterien von den Hauptforschern an den kooperierenden Zentren und am FHCRC genehmigt werden
• Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und andere Histologien wie diffuses großzelliges B-Zell-NHL: nicht geeignet für autologe HCT, nicht geeignet für hochdosierte allogene HCT oder nach fehlgeschlagener autologer HCT
• Mantelzell-NHL: kann in erster vollständiger Remission (CR) behandelt werden; (diagnostische Lumbalpunktion [LP] vor Transplantation erforderlich)
• Niedriggradiges NHL: mit < 6 Monaten CR-Dauer zwischen den konventionellen Therapiezyklen
• CLL: muss entweder 1) die Kriterien der Arbeitsgruppe des National Cancer Institute (NCI) für ein vollständiges oder teilweises Ansprechen nach einer Therapie mit einem Fludarabin (Grippe) (oder einem anderen Nukleosid-Analogon, z. Cladribin [2-CDA], Pentostatin) oder einen Krankheitsrückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Therapie mit einem Regime, das FLU (oder ein anderes Nukleosid-Analogon) enthält; 2) erfolglose FLU-Cyclophosphamid (CY)-Rituximab (FCR)-Kombinations-Chemotherapie zu irgendeinem Zeitpunkt; oder 3) eine zytogenetische Anomalie der "17p-Deletion" haben; Patienten sollten eine Induktionschemotherapie erhalten haben, konnten aber in der ersten (1.) CR transplantiert werden; 4) Patienten mit der Diagnose CLL (oder kleines lymphatisches Lymphom), die sich zu prolymphatischer Leukämie (PLL) entwickelt; oder 5) Patienten mit T-Zell-CLL oder PLL
• Hodgkin-Lymphom: Muss eine Erstlinientherapie erhalten haben und fehlgeschlagen sein
• Multiples Myelom: Muss eine vorherige Chemotherapie erhalten haben; Konsolidierung der Chemotherapie durch Autotransplantation vor nichtmyeloablativer HCT ist zulässig
• Akute myeloische Leukämie (AML): Zum Zeitpunkt der Transplantation müssen < 5 % Markblasten vorhanden sein
• Akute lymphatische Leukämie (ALL): Zum Zeitpunkt der Transplantation müssen < 5 % Markblasten vorhanden sein
• Chronische myeloische Leukämie (CML): Patienten in chronischer Phase 1 (CP1) müssen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) versagt haben oder diese nicht vertragen; Patienten jenseits von CP1 werden akzeptiert, wenn sie zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen
• Myelodysplasie (MDS)/myeloproliferatives Syndrom (MPS): Patienten müssen zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen
• Makroglobulinämie Waldenström: 2 Therapiezyklen müssen fehlgeschlagen sein
• Patienten mit verwandten oder nicht verwandten Spendern, für die der beste verfügbare Spender ist: a) Fehlpaarung auf Antigenebene für einen einzelnen Klasse-I-Locus (HLA-A, -B, -C) +/- eine zusätzliche Klasse-I-Fehlpaarung auf Allelebene ODER fehlgepaart auf Allelebene für beliebige 2 Klasse-I-Loci (falls auf molekularer Ebene typisiert) ODER fehlgepaart auf Antigen- oder Allelebene für Klasse-II-Loci HLA-DRB1 und/oder -DQB1; muss für mindestens ein DRB1-Allel und ein DQB1-Allel übereinstimmen; b) es besteht die Wahrscheinlichkeit einer schnellen Krankheitsprogression, während die HLA-Typisierung und die Ergebnisse einer vorläufigen Suche und der Spenderpool darauf hindeuten, dass kein 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 passender Spender gefunden wird; c) kein HLA-A-, -B- oder -C-One-Locus-Allel-Mismatch-Donor verfügbar ist

• SPENDER: Verwandte oder nicht verwandte freiwillige Spender, die innerhalb einer der folgenden Einschränkungen nicht mit dem Empfänger übereinstimmen:

  • Fehlpaarung für ein HLA-Klasse-I-Antigen mit oder ohne zusätzliche Fehlpaarung für ein HLA-Klasse-I-Allel, aber passend für HLA-DRB1 und HLA-DQ, OR
  • Nicht übereinstimmend für zwei HLA-Klasse-I-Allele, aber übereinstimmend für HLA-DRB1 und HLA-DQ, OR
  • HLA-Klasse-I-HLA-A-, -B-, -C-Allel-übereinstimmende Spender, die eine oder zwei DRB1- und/oder DQB1-Antigen-Allel-Fehlpaarungen zulassen
• SPENDER: Der HLA-Abgleich muss auf den Ergebnissen der hochauflösenden Typisierung bei HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB basieren
• SPENDER: Wenn der Patient am Mismatch-HLA-Klasse-I-Locus oder -II-Locus homozygot ist, muss der Spender an diesem Locus heterozygot sein und ein Allel muss mit dem Patienten übereinstimmen (d. h. der Patient ist homozygot A*01:01 und der Spender ist heterozygot A* 01:01, A*02:01); diese Fehlpaarung wird nur zur Abstoßung als Ein-Antigen-Fehlpaarung betrachtet
• SPENDER: Spender werden ausgeschlossen, wenn eine bereits bestehende Immunreaktivität festgestellt wird, die die Transplantation hämatopoetischer Spenderzellen gefährden würde; diese Bestimmung basiert auf der üblichen Praxis der einzelnen Institution; der Spender sollte ausgeschlossen werden, wenn einer der durchflusszytometrischen B- und T-Zell-Crossmatch-Assays positiv ist
• SPENDER: In diesem Protokoll sind nur Filgrastim (G-CSF) mobilisierte PBSC als Quelle für hämatopoetische Stammzellen (HSC) zulässig

Ausschlusskriterien:

• Patienten, bei denen der beste verfügbare Spender sowohl bei der HLA-Klasse I als auch bei der Klasse II nicht übereinstimmt
• Zwischen Spender und Empfänger besteht eine positive Kreuzprobe
• Patienten mit schnell fortschreitendem intermediärem oder hochgradigem NHL
• Patienten mit der Diagnose einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML)
• Patienten mit refraktärer Anämie mit überschüssigen Blasten (RAEB)-2, die keine myelosuppressive Chemotherapie, d. h. Induktionschemotherapie, erhalten haben
• Vorhandensein zirkulierender leukämischer Blasten (im peripheren Blut), nachgewiesen durch Standardpathologie bei Patienten mit AML, ALL oder CML
• Vorhandensein von >= 5 % zirkulierender Leukämieblasten (im peripheren Blut), nachgewiesen durch Standardpathologie bei Patienten mit MDS/MPS
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei einer Erkrankung, die auf eine intrathekale Chemotherapie nicht anspricht
• Fruchtbare Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung anzuwenden
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten
• Patienten mit aktiven nicht-hämatologischen Malignomen (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs) oder Patienten mit nicht-hämatologischen Malignomen (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs), die ohne Anzeichen einer Krankheit behandelt wurden, aber eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 20 % haben Krankheitsrezidiv innerhalb von 5 Jahren; dieser Ausschluss gilt nicht für Patienten mit nicht-hämatologischen Malignomen, die keiner Therapie bedürfen
• Pilzinfektionen mit radiologischem Fortschreiten nach Einnahme von Amphotericin B oder aktivem Triazol für mehr als 1 Monat
• Patienten mit aktiven Bakterien- oder Pilzinfektionen, die auf eine medizinische Therapie nicht ansprechen
• Herzauswurffraktion < 35 % (oder, falls keine Ejektionsfraktion erhalten werden kann, Verkürzungsfraktion von < 26 %); Ejektionsfraktion ist erforderlich, wenn der Patient > 50 Jahre alt ist oder eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen oder Anthrazyklin-Exposition hat; Patienten mit einer Verkürzungsfraktion < 26 % können aufgenommen werden, wenn dies von einem Kardiologen genehmigt wurde
• Korrigierte Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) < 40 %, Gesamtlungenkapazität (TLC) < 40 %, forciertes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) < 40 % und/oder Erhalt von zusätzlichem kontinuierlichem Sauerstoff; Wenn keine vollständigen Lungenfunktionstests (PFTs) durchgeführt werden können, werden Patienten ausgeschlossen, wenn ihre Sauerstoffsättigung < 95 % mit einem formellen sechsminütigen Gehtest (ambulante Oximetrie) beträgt.
• Der FHCRC-PI der Studie muss der Aufnahme aller Patienten mit Lungenknoten zustimmen
• Patienten mit klinischen oder Laboranzeichen einer Lebererkrankung würden auf die Ursache der Lebererkrankung, ihren klinischen Schweregrad in Bezug auf die Leberfunktion und den Grad der portalen Hypertonie untersucht; Patienten werden ausgeschlossen, wenn festgestellt wird, dass sie ein fulminantes Leberversagen, eine Leberzirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertonie, eine alkoholische Hepatitis, Ösophagusvarizen, eine Vorgeschichte mit blutenden Ösophagusvarizen, hepatische Enzephalopathie oder eine nicht korrigierbare hepatische synthetische Dysfunktion aufweisen, die sich durch eine Verlängerung des Prothrombinspiegels zeigt Aszites im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, Brückenfibrose, bakteriellem oder pilzlichem Leberabszess, Gallenobstruktion, chronischer Virushepatitis mit Gesamtserumbilirubin > 3 mg/dl oder symptomatischer Gallenerkrankung
• Patienten mit schlecht kontrollierter Hypertonie unter mehreren Antihypertensiva
• Karnofsky-Scores < 60 oder Lansky-Scores < 50
• Alle Patienten, die eine antimykotische Therapie mit Voriconazol, Posaconazol oder Fluconazol erhalten, müssen eine Sirolimus-Reduzierung gemäß den Standard Practice Antimykotische Therapie-Richtlinien erhalten
• Die Zugabe von zytotoxischen Mitteln zur „Zytoreduktion“ mit Ausnahme von Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Imatinib), Zytokintherapie, Hydroxyharnstoff, niedrig dosiertem Cytarabin, Chlorambucil oder Rituxan ist innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Konditionierung nicht erlaubt
• SPENDER: Spender (oder Zentren), der ausschließlich Knochenmark spendet
• SPENDER: Spender, die HIV-positiv sind und/oder unter medizinischen Bedingungen leiden, die zu einem erhöhten Risiko für die Mobilisierung von G-CSF und die Entnahme von PBSC führen würden
• SPENDER: Patienten, die am nicht übereinstimmenden HLA-Klasse-I-Lokus oder -II-Lokus homozygot sind, der Spender wird ausgeschlossen, wenn er am nicht übereinstimmenden Locus homozygot ist (d. h. der Patient ist homozygot A*01:01 und der Spender ist homozygot A*02:01); diese Art von Nichtübereinstimmung wird als Zwei-Antigen-Nichtübereinstimmung betrachtet und ist nicht zulässig