Sirolimus, ciclosporina y micofenolato mofetilo en la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped en el tratamiento de pacientes con cáncer de sangre sometidos a trasplante de células madre de sangre periférica de donante

Criterios de inclusión:

• Edades > 50 años con neoplasias malignas hematológicas tratables mediante TCH relacionado o no relacionado
• Edades = < 50 años de edad con enfermedades hematológicas tratables con TCH alogénico que, debido a condiciones médicas preexistentes o terapia previa, se considera que tienen un alto riesgo de toxicidad relacionada con el régimen asociada con un trasplante de dosis alta (> 40 % de riesgo de toxicidad relacionada con el trasplante). mortalidad [TRM]); este criterio puede incluir pacientes con una puntuación del índice de comorbilidad (CI) HCT de >= 1; los trasplantes deben ser aprobados para estos criterios de inclusión por los investigadores principales en los centros colaboradores y en Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); todos los niños < 12 años deben ser discutidos con el investigador principal (PI) de FHCRC antes del registro
• Edades =< 50 años de edad con leucemia linfocítica crónica (LLC)
• Edades = < 50 años de edad con enfermedades hematológicas tratables por HCT alogénico que rechazan una dosis alta de HCT; los trasplantes deben ser aprobados para estos criterios de inclusión por los investigadores principales en los centros colaboradores y en FHCRC
• Linfomas no Hodgkin (LNH) agresivos y otras características histológicas como el LNH difuso de células B grandes: no apto para TCH autólogo, no apto para TCH alogénico en dosis altas o después de un TCH autólogo fallido
• LNH de células del manto: se puede tratar en la primera remisión completa (CR); (se requiere punción lumbar [LP] diagnóstica antes del trasplante)
• LNH de bajo grado: con < 6 meses de duración de RC entre cursos de terapia convencional
• CLL: debe tener 1) no cumplió con los criterios del Grupo de trabajo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para una respuesta completa o parcial después de la terapia con un régimen que contiene fludarabina (FLU) (u otro análogo de nucleósido, p. cladribina [2-CDA], pentostatina) o experimenta una recaída de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia con un régimen que contiene FLU (u otro análogo de nucleósido); 2) fracaso de la quimioterapia combinada FLU-ciclofosfamida (CY)-rituximab (FCR) en cualquier momento; o 3) tienen una anomalía citogenética de "deleción 17p"; los pacientes deberían haber recibido quimioterapia de inducción pero podrían ser trasplantados en la primera (1ra) CR; 4) pacientes con diagnóstico de CLL (o linfoma linfocítico pequeño) que progresa a leucemia prolinfocítica (PLL); o 5) pacientes con CLL de células T o PLL
• Linfoma de Hodgkin: debe haber recibido y fallado la terapia de primera línea
• Mieloma múltiple: debe haber recibido quimioterapia previa; se permite la consolidación de la quimioterapia mediante autoinjerto antes del TCH no mieloablativo
• Leucemia mieloide aguda (LMA): debe tener <5 % de blastos en la médula en el momento del trasplante
• Leucemia linfocítica aguda (LLA): debe tener < 5 % de blastos en la médula en el momento del trasplante
• Leucemia mieloide crónica (CML): los pacientes en fase crónica 1 (CP1) deben haber fracasado o ser intolerantes a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI); se aceptarán pacientes más allá de CP1 si tienen < 5% de blastos en la médula en el momento del trasplante
• Mielodisplasia (MDS)/síndrome mieloproliferativo (MPS): los pacientes deben tener < 5 % de blastos en la médula en el momento del trasplante
• Macroglobulinemia de Waldenstrom: debe haber fallado 2 cursos de terapia
• Pacientes con donantes emparentados o no emparentados para quienes el mejor donante disponible es: a) incompatibilidad a nivel de antígeno para cualquier locus de clase I individual (HLA-A, -B, -C) +/- una incompatibilidad de clase I adicional a nivel de alelo O no coinciden a nivel de alelo para cualquiera de los 2 loci de clase I (si se tipifican a nivel molecular) O no coinciden a nivel de antígeno o alelo para loci de clase II HLA-DRB1 y/o - DQB1; debe coincidir con al menos un alelo DRB1 y un alelo DQB1; b) existe una probabilidad de progresión rápida de la enfermedad mientras que la tipificación HLA y los resultados de una búsqueda preliminar y el grupo de donantes sugieren que no se encontrará un donante compatible 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1; c) no hay disponible un donante no coincidente con alelos de un locus HLA-A, -B o -C

• DONANTE: Donantes voluntarios relacionados o no relacionados que no coinciden con el receptor dentro de una de las siguientes limitaciones:

  • Desajuste para un antígeno HLA de clase I con o sin un desajuste adicional para un alelo HLA de clase I, pero compatible para HLA-DRB1 y HLA-DQ, O
  • No coincide para dos alelos HLA clase I, pero coincide para HLA-DRB1 y HLA-DQ, O
  • HLA clase I HLA-A, -B, -C donantes compatibles con alelos que permiten uno o dos desajustes de alelos de antígenos DRB1 y/o DQB1
• DONANTE: la coincidencia de HLA debe basarse en los resultados de la tipificación de alta resolución en HLA-A, -B, -C, -DRB1 y -DQB
• DONANTE: si el paciente es homocigoto en el locus HLA clase I o II no coincidente, el donante debe ser heterocigoto en ese locus y un alelo debe ser compatible con el paciente (es decir, el paciente es homocigoto A*01:01 y el donante es heterocigoto A* 01:01, A*02:01); este desajuste se considerará un desajuste de un antígeno solo para el rechazo
• DONANTE: Los donantes se excluyen cuando se identifica una inmunorreactividad preexistente que pondría en peligro el injerto de células hematopoyéticas del donante; esta determinación se basa en la práctica estándar de la institución individual; el donante debe ser excluido si alguno de los ensayos de compatibilidad cruzada citotóxicos de células B y T de citometría de flujo es positivo
• DONANTE: Solo se permitirán PBSC movilizadas con filgrastim (G-CSF) como fuente de células madre hematopoyéticas (HSC) en este protocolo

Criterio de exclusión:

• Pacientes para quienes el mejor donante disponible no es compatible tanto en HLA de clase I como de clase II
• Existe una compatibilidad cruzada positiva entre el donante y el receptor.
• Pacientes con LNH de grado alto o intermedio rápidamente progresivo
• Pacientes con diagnóstico de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
• Pacientes con anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB)-2 que no han recibido quimioterapia mielosupresora, es decir, quimioterapia de inducción
• Presencia de blastos leucémicos circulantes (en la sangre periférica) detectados por patología estándar para pacientes con AML, ALL o CML
• Presencia de >= 5% de blastos leucémicos circulantes (en la sangre periférica) detectados por patología estándar para pacientes con MDS/MPS
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) con enfermedad refractaria a la quimioterapia intratecal
• Hombres o mujeres fértiles que no desean usar anticonceptivos durante y hasta 12 meses después del tratamiento
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
• Pacientes positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes con neoplasias malignas no hematológicas activas (excepto cánceres de piel no melanoma) o aquellos con neoplasias malignas no hematológicas (excepto cánceres de piel no melanoma) que han sido procesados ​​sin evidencia de enfermedad, pero tienen más del 20% de probabilidad de tener recurrencia de la enfermedad dentro de los 5 años; esta exclusión no se aplica a pacientes con neoplasias malignas no hematológicas que no requieren tratamiento
• Infecciones fúngicas con progresión radiológica después de recibir anfotericina B o triazol activo durante más de 1 mes
• Pacientes con infecciones bacterianas o fúngicas activas que no responden al tratamiento médico
• Fracción de eyección cardíaca < 35 % (o, si no se puede obtener la fracción de eyección, fracción de acortamiento de < 26 %); se requiere fracción de eyección si el paciente tiene > 50 años de edad, o antecedentes de enfermedad cardíaca o exposición a antraciclinas; los pacientes con una fracción de acortamiento < 26 % pueden inscribirse si lo aprueba un cardiólogo
• Capacidad de difusión corregida de monóxido de carbono (DLCO) < 40%, capacidad pulmonar total (TLC) < 40%, volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) < 40% y/o recibir oxígeno continuo suplementario; si no pueden realizar pruebas completas de función pulmonar (PFT), los pacientes serán excluidos si su saturación de oxígeno es < 95 % con una prueba formal de caminata de seis minutos (oximetría ambulatoria)
• El IP de FHCRC del estudio debe aprobar la inscripción de todos los pacientes con nódulos pulmonares
• Los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática serían evaluados por la causa de la enfermedad hepática, su gravedad clínica en términos de función hepática y el grado de hipertensión portal; los pacientes serán excluidos si se encuentra que tienen insuficiencia hepática fulminante, cirrosis hepática con evidencia de hipertensión portal, hepatitis alcohólica, várices esofágicas, antecedentes de várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática, disfunción sintética hepática no corregible evidenciada por la prolongación de la protrombina tiempo, ascitis relacionada con hipertensión portal, fibrosis en puente, absceso hepático bacteriano o fúngico, obstrucción biliar, hepatitis viral crónica con bilirrubina sérica total > 3 mg/dl o enfermedad biliar sintomática
• Pacientes con hipertensión mal controlada con múltiples antihipertensivos
• Puntuaciones de Karnofsky < 60 o puntuación de Lansky < 50
• Todos los pacientes que reciben tratamiento antifúngico con voriconazol, posaconazol o fluconazol deben tener sirolimus reducido de acuerdo con las Pautas de tratamiento antifúngico de práctica estándar.
• No se permitirá la adición de agentes citotóxicos para la "citorreducción", con la excepción de los inhibidores de la tirosina quinasa (como imatinib), la terapia con citoquinas, la hidroxiurea, la citarabina en dosis bajas, el clorambucilo o Rituxan dentro de las tres semanas posteriores al inicio del acondicionamiento.
• DONANTE: Donante (o centros) que donarán exclusivamente médula
• DONANTE: Donantes que son VIH positivos y/o condiciones médicas que resultarían en un mayor riesgo de movilización de G-CSF y recolección de PBSC
• DONANTE: Pacientes que son homocigotos en el locus HLA clase I o II no coincidente, el donante se excluye si es homocigoto en el locus no coincidente (es decir, el paciente es homocigoto A*01:01 y el donante es homocigoto A*02:01); este tipo de desajuste se considera un desajuste de dos antígenos y no está permitido