Sirolimus, ciclosporina e micofenolato de mofetil na prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro no tratamento de pacientes com câncer de sangue submetidos a transplante de células-tronco de sangue periférico de doador

Critério de inclusão:

• Idade > 50 anos com malignidades hematológicas tratáveis ​​por HCT relacionado ou não relacionado
• Idade = < 50 anos de idade com doenças hematológicas tratáveis ​​por HCT alogênico que, por meio de condições médicas pré-existentes ou terapia anterior, são considerados de alto risco para toxicidade relacionada ao regime associado a um transplante de alta dose (> 40% de risco de transplante relacionado mortalidade [TRM]); este critério pode incluir pacientes com pontuação do índice de comorbidade (IC) HCT >= 1; os transplantes devem ser aprovados para esses critérios de inclusão pelos investigadores principais nos centros colaboradores e no Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); todas as crianças < 12 anos devem ser discutidas com o investigador principal (PI) do FHCRC antes do registro
• Idade = < 50 anos de idade com leucemia linfocítica crônica (LLC)
• Idade =< 50 anos com doenças hematológicas tratáveis ​​por TCH alogênico que recusam TCH em altas doses; os transplantes devem ser aprovados para esses critérios de inclusão pelos investigadores principais nos centros colaboradores e no FHCRC
• Linfomas não-Hodgkin (LNH) agressivos e outras histologias, como LNH difuso de grandes células B: não elegível para TCH autólogo, não elegível para TCH alogênico de alta dose ou após falha de TCH autólogo
• LNH de células do manto: pode ser tratado na primeira remissão completa (CR); (punção lombar diagnóstica [LP] necessária antes do transplante)
• LNH de baixo grau: com < 6 meses de duração de RC entre os cursos de terapia convencional
• CLL: deve ter 1) falhou em atender aos critérios do Grupo de Trabalho do National Cancer Institute (NCI) para resposta completa ou parcial após terapia com um regime contendo fludarabina (FLU) (ou outro análogo de nucleosídeo, por exemplo cladribina [2-CDA], pentostatina) ou recidiva da doença dentro de 12 meses após completar a terapia com um regime contendo FLU (ou outro análogo de nucleosídeo); 2) falha na quimioterapia de combinação FLU-ciclofosfamida (CY)-Rituximabe (FCR) em qualquer momento; ou 3) apresentar anormalidade citogenética de "deleção 17p"; os pacientes deveriam ter recebido quimioterapia de indução, mas poderiam ser transplantados na primeira (1ª) RC; 4) pacientes com diagnóstico de LLC (ou linfoma linfocítico pequeno) que progride para leucemia prolinfocítica (PLL); ou 5) pacientes com LLC ou PLL de células T
• Linfoma de Hodgkin: deve ter recebido e falhado a terapia de linha de frente
• Mieloma múltiplo: deve ter recebido quimioterapia prévia; a consolidação da quimioterapia por autoenxerto antes do TCH não mieloablativo é permitida
• Leucemia mielóide aguda (LMA): deve ter < 5% de blastos na medula no momento do transplante
• Leucemia linfocítica aguda (LLA): deve ter < 5% de blastos na medula no momento do transplante
• Leucemia mielóide crônica (CML): pacientes na fase crônica 1 (CP1) devem ter falhado ou ser intolerantes aos inibidores de tirosina quinase (TKIs); pacientes além de CP1 serão aceitos se tiverem < 5% de blastos na medula no momento do transplante
• Mielodisplasia (MDS)/síndrome mieloproliferativa (MPS): os pacientes devem ter < 5% de blastos na medula no momento do transplante
• Macroglobulinemia de Waldenstrom: deve ter falhado em 2 cursos de terapia
• Pacientes com doadores aparentados ou não aparentados para os quais o melhor doador disponível é: a) incompatível no nível de antígeno para qualquer locus de classe I único (HLA-A, -B, -C) +/- uma incompatibilidade adicional de classe I no nível de alelo OU incompatível no nível de alelo para quaisquer 2 loci de classe I (se tipado no nível molecular) OU incompatível no nível de antígeno ou alelo para loci de classe II HLA-DRB1 e/ou - DQB1; deve ser compatível com pelo menos um alelo DRB1 e um alelo DQB1; b) há uma probabilidade de progressão rápida da doença enquanto a tipagem HLA e os resultados de uma pesquisa preliminar e o pool de doadores sugerem que um doador compatível 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 não será encontrado; c) não há doador HLA-A, -B ou -C incompatível com um locus alélico disponível

• DOADOR: Doadores voluntários relacionados ou não relacionados que são incompatíveis com o receptor dentro de uma das seguintes limitações:

  • Incompatibilidade para um antígeno HLA classe I com ou sem incompatibilidade adicional para um alelo HLA classe I, mas compatível para HLA-DRB1 e HLA-DQ, OU
  • Incompatível para dois alelos HLA classe I, mas compatível para HLA-DRB1 e HLA-DQ, OU
  • HLA classe I HLA-A, -B, -C doadores compatíveis com alelos, permitindo qualquer incompatibilidade de um ou dois alelos de antígenos DRB1 e/ou DQB1
• DOADOR: A correspondência de HLA deve ser baseada em resultados de digitação de alta resolução em HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB
• DOADOR: Se o paciente for homozigoto no locus HLA de classe I ou II incompatível, o doador deve ser heterozigoto nesse locus e um alelo deve corresponder ao paciente (ou seja, o paciente é homozigoto A*01:01 e o doador é heterozigoto A* 01:01, A*02:01); esta incompatibilidade será considerada uma incompatibilidade de um antígeno apenas para rejeição
• DOADOR: Os doadores são excluídos quando é identificada imunorreatividade preexistente que prejudicaria o enxerto de células hematopoiéticas do doador; esta determinação é baseada na prática padrão da instituição individual; o doador deve ser excluído se algum dos ensaios citométricos de correspondência citotóxica de células T e citométricas de fluxo for positivo
• DOADOR: Somente PBSC mobilizada com filgrastim (G-CSF) será permitida como fonte de células-tronco hematopoiéticas (HSC) neste protocolo

Critério de exclusão:

• Pacientes para os quais o melhor doador disponível é incompatível em HLA classe I e classe II
• Existe uma correspondência cruzada positiva entre o doador e o receptor
• Pacientes com LNH de grau intermediário ou alto rapidamente progressivo
• Pacientes com diagnóstico de leucemia mielomonocítica crônica (LMMC)
• Pacientes com anemia refratária com excesso de blastos (RAEB)-2 que não receberam quimioterapia mielossupressora, ou seja, quimioterapia de indução
• Presença de blastos leucêmicos circulantes (no sangue periférico) detectados por patologia padrão para pacientes com LMA, LLA ou LMC
• Presença de >= 5% de blastos leucêmicos circulantes (no sangue periférico) detectado por patologia padrão para pacientes com SMD/MPS
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) com doença refratária à quimioterapia intratecal
• Homens ou mulheres férteis que não desejam usar contraceptivos durante e por até 12 meses após o tratamento
• Doentes do sexo feminino grávidas ou a amamentar
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com malignidades não hematológicas ativas (exceto câncer de pele não melanoma) ou com malignidades não hematológicas (exceto câncer de pele não melanoma) que foram tratados sem evidência de doença, mas têm mais de 20% de chance de ter recorrência da doença em 5 anos; esta exclusão não se aplica a pacientes com malignidades não hematológicas que não requerem terapia
• Infecções fúngicas com progressão radiológica após o uso de anfotericina B ou triazol ativo por mais de 1 mês
• Pacientes com infecções bacterianas ou fúngicas ativas que não respondem à terapia médica
• Fração de ejeção cardíaca < 35% (ou, se não for possível obter fração de ejeção, fração de encurtamento < 26%); a fração de ejeção é necessária se o paciente tiver > 50 anos de idade ou história de doença cardíaca ou exposição à antraciclina; pacientes com fração de encurtamento < 26% podem ser inscritos se aprovados por um cardiologista
• Capacidade de difusão corrigida de monóxido de carbono (DLCO) < 40%, capacidade pulmonar total (CPT) < 40%, volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) < 40% e/ou recebendo oxigênio suplementar contínuo; se incapaz de realizar testes completos de função pulmonar (PFTs), os pacientes serão excluídos se sua saturação de oxigênio for < 95% com um teste formal de caminhada de seis minutos (oximetria ambulatorial)
• O FHCRC PI do estudo deve aprovar a inscrição de todos os pacientes com nódulos pulmonares
• Pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática seriam avaliados quanto à causa da doença hepática, sua gravidade clínica em termos de função hepática e o grau de hipertensão portal; os pacientes serão excluídos se apresentarem insuficiência hepática fulminante, cirrose hepática com evidência de hipertensão portal, hepatite alcoólica, varizes esofágicas, história de varizes esofágicas hemorrágicas, encefalopatia hepática, disfunção hepática sintética incorrigível evidenciada pelo prolongamento da protrombina tempo, ascite relacionada à hipertensão portal, fibrose em ponte, abscesso hepático bacteriano ou fúngico, obstrução biliar, hepatite viral crônica com bilirrubina sérica total > 3 mg/dL ou doença biliar sintomática
• Pacientes com hipertensão mal controlada em uso de múltiplos anti-hipertensivos
• Pontuações de Karnofsky < 60 ou pontuação de Lansky < 50
• Todos os pacientes recebendo terapia antifúngica com voriconazol, posaconazol ou fluconazol devem reduzir o sirolimus de acordo com as Diretrizes de Terapia Antifúngica de Prática Padrão
• A adição de agentes citotóxicos para "citorredução" com exceção de inibidores de tirosina quinase (como imatinibe), terapia com citocinas, hidroxiureia, citarabina em dose baixa, clorambucil ou Rituxan não será permitida dentro de três semanas após o início do condicionamento
• DOADOR: Doador (ou centros) que doará exclusivamente medula
• DOADOR: Doadores que são HIV positivos e/ou condições médicas que resultariam em risco aumentado para mobilização de G-CSF e colheita de PBSC
• DOADOR: Pacientes que são homozigotos no locus HLA incompatível classe I ou locus II, o doador é excluído se for homozigoto no locus incompatível (isto é, paciente é homozigoto A*01:01 e doador é homozigoto A*02:01); este tipo de incompatibilidade é considerado uma incompatibilidade de dois antígenos e não é permitido