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Thérapie combinée de la vaccination topique Imiquimod Plus Multipeptide pour les métastases cutanées du mélanome (MEL53)

15 décembre 2016 mis à jour par: Craig L Slingluff, Jr, University of Virginia
Le but de l'étude est de déterminer 1) l'innocuité de l'administration de crème topique d'imiquimod à 5 % avec ou sans administration d'un vaccin à base de peptides chez les patients présentant des métastases cutanées de mélanome et 2) d'évaluer si l'imiquimod topique sur les sites de métastases de mélanome, avec ou sans vaccin, augmente a) l'expression endothéliale de la sélectine E et b) l'infiltration des lymphocytes T.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs principaux :

Sécurité:

1) Déterminer l'innocuité de l'administration de la crème topique d'imiquimod à 5 % avec ou sans administration d'un vaccin à base de peptides chez les patients présentant des métastases cutanées de mélanome.

Effet biologique :

1) Évaluer si l'imiquimod topique sur les sites de métastases de mélanome, avec ou sans vaccin, augmente a) l'expression endothéliale de la sélectine E et b) l'infiltration des lymphocytes T.

Objectifs secondaires :

  1. Évaluer si les lymphocytes T infiltrant les métastases du mélanome après l'imiquimod, avec et sans vaccination, sont réactifs aux peptides du vaccin.
  2. Évaluer si l'imiquimod topique diminue la proportion de cellules FoxP3+ CD25hi CD4+ (cellules T régulatrices putatives, Tregs) parmi les cellules T infiltrant la tumeur.
  3. Estimer les effets du vaccin sur CXCR3, CLA et l'expression du marqueur d'activation par les lymphocytes T CD4 et CD8 en circulation et infiltrant la tumeur.
  4. Obtenir des données préliminaires sur la réponse clinique des métastases cutanées du mélanome au régime combiné proposé.
  5. Déterminer l'expression de TLR7 par les cellules immunitaires et/ou les cellules de mélanome dans le microenvironnement du mélanome métastatique.
  6. Obtenir des données préliminaires sur les associations entre les schémas d'infiltration des cellules T du mélanome métastatique (immunotypes) et les réponses moléculaires et cliniques à l'imiquimod.

Conception:

La présente proposition concerne un essai clinique et des études corrélatives associées qui rassemblent plusieurs observations et besoins scientifiques et cliniques non satisfaits qui sont prometteurs pour une nouvelle immunothérapie efficace pour les métastases du mélanome. Il s'agit d'une étude pilote ouverte à deux cohortes, non randomisée, d'une combinaison d'imiquimod topique plus vaccination systémique avec le vaccin MELITAC 12.1, une émulsion d'un mélange de 12 peptides de mélanome restreints au CMH de classe I (12-MP) et une classe II Peptide auxiliaire de l'anatoxine tétanique restreint au CMH (tet). La cohorte 1 recevra la combinaison imiquimod + vaccin ; La cohorte 2 recevra uniquement de l'imiquimod. Les patients seront éligibles pour la cohorte 1 s'ils sont éligibles pour le vaccin en fonction du type HLA et des facteurs cliniques. La cohorte 2 est destinée aux patients qui ne sont pas éligibles au vaccin.

Critères principaux :

Sécurité:

1) Profil de toxicité de l'imiquimod topique au niveau des sites de mélanome, avec ou sans vaccin MELITAC 12.1.

Effet biologique :

1) Modification des taux de sélectine E intratumorale et des lymphocytes TCD4 et TCD8 infiltrants :

  1. prétraitement vs après vaccin + imiquimod ;
  2. avec vaccin vs sans vaccin (cohortes 1 vs 2) ;
  3. lésions avec imiquimod vs sans imiquimod.

Critères d'évaluation secondaires :

Les éléments suivants seront évalués en comparant le prétraitement à l'après vaccin + imiquimod, et en comparant les résultats des patients avec et sans vaccin (cohortes 1 et 2), ainsi que les lésions avec et sans imiquimod.

  1. Changement du nombre de lymphocytes T réactifs au vaccin dans les métastases de mélanome, tel que déterminé par les analyses ELIspot et tétramère.
  2. Changement du pourcentage de FoxP3+ CD25hi CD4+ (lymphocytes T régulateurs putatifs, Tregs) parmi les lymphocytes T infiltrant la tumeur, tel que déterminé par immunohistochimie et cytométrie en flux.
  3. Expression de CXCR3, CLA et des marqueurs d'activation (CD69, CD137, HLA-DR, CD27 et CD28) sur les cellules réactives au vaccin dans le sang et dans les métastases de mélanome par immunohistochimie et analyses cytométriques en flux.
  4. Expression de TLR7 par les cellules dans le microenvironnement du mélanome métastatique.

  5. Modifications des schémas d'infiltration des lymphocytes T dans les métastases (immunotype)

    Les éléments suivants seront évalués après le traitement

  6. Régression clinique des métastases individuelles traitées à l'imiquimod et non traitées

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

4

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
        • University of Virginia

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Participants atteints d'un mélanome de stade IIIB, IIIC ou IV avec métastases cutanées.
  2. Les patients doivent avoir des métastases cutanées adéquates de mélanome facilement accessibles pour la biopsie afin de fournir un minimum de 0,3 cm3 de tissu par biopsie (environ 0,85 cm sur 0,85 cm x 0,85 cm ou cinq biopsies au trocart de 2 mm) à chacun des trois moments. Plusieurs scénarios peuvent répondre à l'exigence de la charge tumorale. Par exemple, un patient peut avoir une grande lésion à partir de laquelle des biopsies au trocart peuvent être prélevées pour les premier et second moments de biopsie, puis la totalité de la lésion excisée pour l'échantillon de tissu final. D'autres combinaisons sont acceptables.
  3. L'intention est de limiter cette étude aux patients présentant des métastases de mélanome cutané plutôt que des métastases sous-cutanées ou ganglionnaires, car l'imiquimod peut ne pas pénétrer dans ces métastases plus profondes.
  4. Les patients peuvent avoir eu plusieurs mélanomes primitifs.
  5. Les patients peuvent avoir eu ou peuvent avoir une métastase d'un site primaire cutané, d'un site primaire muqueux, d'un site primaire oculaire ou d'un site primaire inconnu.

  6. Les patients qui ont eu des métastases cérébrales peuvent être éligibles s'ils répondent aux critères suivants

    • Les patients avec moins ou égal à 5 ​​métastases peuvent être éligibles tant que les 3 critères suivants sont vrais :
    • Les métastases cérébrales ont été complètement enlevées par chirurgie ou ont été complètement traitées par radiothérapie stéréotaxique. La radiothérapie stéréotaxique, telle que le couteau gamma, peut être utilisée jusqu'à 1 semaine avant l'entrée à l'étude.
    • Il n'y a pas eu de croissance évidente de métastases cérébrales depuis le traitement.
    • Aucune métastase supérieure à 2 cm au moment de l'entrée dans le protocole
    • Les patients avec plus de 5 métastases peuvent être éligibles si les 3 critères ci-dessus sont remplis et si au moins un an s'est écoulé depuis le dernier traitement.
  7. Tous les participants doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et être capables et disposés à donner un consentement éclairé
  8. Les patients doivent avoir au moins un bassin ganglionnaire axillaire et/ou inguinal intact. Un patient ayant déjà subi une biopsie de ganglion lymphatique peut être candidat si la lymphoscintigraphie démontre un drainage intact vers un ganglion de ce bassin. Un lymphoscintigramme peut être effectué pendant le dépistage pour s'assurer qu'il y a un drainage vers un nœud régional à partir d'un site de vaccination prévu. Si le lymphoscintigramme est effectué et qu'aucun ganglion lymphatique sentinelle n'est localisé, le patient ne sera pas éligible pour cette étude si aucun autre site de vaccination n'est disponible.

  9. Paramètres de laboratoire comme suit : Les paramètres de laboratoire suivants seront requis pour tous les participants. Si une valeur de laboratoire semble être une erreur ou le résultat d'une condition transitoire ou traitable, l'investigateur utilisera son jugement clinique pour décider si le test peut être répété. Les conditions d'inclusion sont les suivantes :

    • HLA-A1, -A2, -A3 ou -A11+
    • CNA > 1000/mm3
    • Plaquettes > 100 000/mm3
    • Hb ≥ 9 g/dL
    • HGBA1C < 7%
    • AST et ALT ≤ 2,5 x limites supérieures de la normale (LSN)
    • Bilirubine ≤ 2,5 x LSN
    • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
    • Créatinine ≤ 1,5 x LSN
    • VIH négatif (dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude)
    • Hépatite C négative (dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude)
    • LDH jusqu'à 2 x LSN
  10. Les patients doivent avoir 18 ans ou plus à l'entrée dans l'étude

Critère d'exclusion:

  1. Les patients qui ont eu des métastases cérébrales à moins qu'ils ne répondent aux critères décrits ci-dessus
  2. Patients qui reçoivent actuellement une chimiothérapie cytotoxique systémique, une radiothérapie ou une autre thérapie expérimentale, ou qui ont reçu cette thérapie au cours des 4 semaines précédentes. Le couteau gamma ou la radiochirurgie stéréotaxique peuvent être administrés dans les 4 semaines précédentes, mais ne doivent pas être administrés moins d'une semaine avant l'inscription à l'étude. Patients qui reçoivent actuellement des nitrosourées ou qui ont reçu ce traitement au cours des 6 semaines précédentes.
  3. Les patients ne seront pas éligibles s'il existe un mélanome cliniquement détectable jugé susceptible par l'investigateur de nécessiter une intervention au cours des 12 premières semaines de l'étude qui nécessiterait un arrêt prématuré. Des exemples de telles circonstances peuvent inclure des métastases osseuses non traitées à risque de fracture et une maladie de faible volume rapidement progressive.
  4. Patients présentant des allergies connues ou suspectées à l'un des composants du vaccin.

  5. Les patients recevant les médicaments suivants à l'entrée dans l'étude ou au cours des 4 semaines précédentes sont exclus :

    • Agents ayant une activité immunomodulatrice putative (à l'exception des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des stéroïdes topiques
    • Injections de désensibilisation aux allergies.
    • Corticostéroïdes systémiques, administrés par voie parentérale ou orale. Stéroïdes inhalés (par ex. Advair®, Flovent®, Azmacort®) ne sont pas autorisés. Les corticostéroïdes topiques sont acceptables, y compris les stéroïdes à très faible solubilité administrés par voie nasale pour des effets locaux uniquement (par ex. Nasonex®).
    • Tout facteur de croissance pharmacologique (par ex. GM-CSF, G-CSF, érythropoïétine).
    • Thérapie par interféron.
    • Interleukine-2 ou autres interleukines.
    • Crème topique d'imiquimod à 5 % : les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement à l'imiquimod sur aucun site corporel dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude et ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur à l'imiquimod pour les lésions à traiter, à surveiller ou à biopsier dans le cadre de cette étude. Si l'imiquimod a été utilisé dans le passé et a entraîné une régression complète des lésions traitées ou si ces lésions ont été enlevées chirurgicalement, le patient peut être éligible.

  6. Les vaccinations antérieures contre le mélanome peuvent constituer un critère d'exclusion dans certaines circonstances :

    • Les patients qui ont récidivé ou progressé après ou pendant l'administration d'un vaccin contre le mélanome peuvent être éligibles pour s'inscrire 12 semaines après leur dernière vaccination.
    • Les patients peuvent avoir été vaccinés auparavant avec des vaccins peptidiques (y compris MELITAC 12.1 et vaccins similaires) ou avec des vaccins non peptidiques.
  7. Grossesse ou possibilité de tomber enceinte pendant l'administration du vaccin. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (bêta-HCG urinaire ou sérique) avant l'administration de la première dose de vaccin. Les hommes et les femmes doivent accepter, dans le formulaire de consentement, d'utiliser des méthodes de contraception efficaces au cours de la vaccination. Les femmes ne doivent pas non plus allaiter. Cela est conforme aux normes de pratique existantes pour les protocoles de vaccination et de chimiothérapie.
  8. Patients chez qui il existe une contre-indication médicale ou un problème potentiel pour se conformer aux exigences du protocole, de l'avis de l'investigateur.
  9. Patients classés selon la classification de la New York Heart Association comme ayant une maladie cardiaque de classe III ou IV (annexe 4).
  10. Patients avec un poids corporel < 110 livres en raison de la quantité et de la fréquence à laquelle le sang sera prélevé

  11. Les participants ne doivent pas avoir eu de troubles auto-immuns antérieurs nécessitant un traitement cytotoxique ou immunosuppresseur, ou de troubles auto-immuns avec atteinte viscérale. Les participants atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant ces thérapies sont également exclus. Ne seront pas exclusifs :

    • La présence de preuves de laboratoire d'une maladie auto-immune (par ex. titre ANA positif) sans symptômes associés
    • Preuve clinique du vitiligo
    • Autres formes de maladies dépigmentantes
    • Arthrite légère nécessitant des médicaments AINS ou aucun traitement médical

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
ACTIVE_COMPARATOR: vaccin peptidique plus imiquimod
Vaccin peptidique : jours 1, 8, 15, 36, 57, 78 Imiquimod : appliqué quotidiennement les jours 1 à 85.
Biologique: MELITAC 12.1
Régime vaccinal : Les vaccins seront administrés en deux cycles de traitement. Au cours du premier cycle, trois vaccins seront administrés sur une période de 3 semaines les jours 1, 8 et 15. Au cours du deuxième cycle, trois vaccins seront administrés sur une période de 9 semaines aux jours 36, 57 et 78. Les participants de la cohorte 1 recevront MELITAC 12.1 (100 mcg de chacun des 12-MP et 200 mcg de Peptide-tet) administré par voie sous-cutanée (1 ml) et intradermique (1 ml) dans l'adjuvant Montanide ISA-51 VG sur un seul site de vaccination.
Médicament: Imiquimod
Régime topique d'imiquimod : à partir du jour 1, les patients des cohortes 1 et 2 auront une ou plusieurs métastases cutanées de mélanome traitées par voie topique avec de la crème d'imiquimod à 5 %, avec une dose de 1 à 3 sachets d'imiquimod par jour (selon l'étendue de la métastases). Chaque sachet contient 250 mg de crème et peut être utilisé sur une surface allant jusqu'à 20 cm2. Le nombre de lésions traitées dépendra de la disponibilité et de la taille des lésions. De plus, si disponibles, au moins deux lésions seront suivies sans traitement avec le plan qu'elles seront excisées à la semaine 3 (jour 22) et à la semaine 6 (jour 43), respectivement, en tant que témoins. L'imiquimod sera appliqué quotidiennement pendant sept jours chaque semaine pendant 12 semaines. Un cours de traitement durera trois semaines, avec une évaluation par un clinicien après chaque cours de traitement.
Autres noms:
  • Aldara
ACTIVE_COMPARATOR: Imiquimod
Imiquimod : Appliqué quotidiennement les jours 1 à 85.
Médicament: Imiquimod
Régime topique d'imiquimod : à partir du jour 1, les patients des cohortes 1 et 2 auront une ou plusieurs métastases cutanées de mélanome traitées par voie topique avec de la crème d'imiquimod à 5 %, avec une dose de 1 à 3 sachets d'imiquimod par jour (selon l'étendue de la métastases). Chaque sachet contient 250 mg de crème et peut être utilisé sur une surface allant jusqu'à 20 cm2. Le nombre de lésions traitées dépendra de la disponibilité et de la taille des lésions. De plus, si disponibles, au moins deux lésions seront suivies sans traitement avec le plan qu'elles seront excisées à la semaine 3 (jour 22) et à la semaine 6 (jour 43), respectivement, en tant que témoins. L'imiquimod sera appliqué quotidiennement pendant sept jours chaque semaine pendant 12 semaines. Un cours de traitement durera trois semaines, avec une évaluation par un clinicien après chaque cours de traitement.
Autres noms:
  • Aldara

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Innocuité : Déterminer l'innocuité de l'administration de la crème topique d'imiquimod à 5 % avec ou sans administration d'un vaccin à base de peptides chez les patients présentant des métastases cutanées de mélanome.
Délai: 6 mois
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Biologique : Évaluer si l'imiquimod topique aux sites de métastases du mélanome, avec ou sans vaccin, augmente a) l'expression endothéliale de la sélectine E et b) l'infiltration des lymphocytes T.
Délai: 6 mois
6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Virginia

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Craig L Slingluff, M.D., University of Virginia

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2011

Achèvement primaire (RÉEL)

1 juin 2012

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 juin 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 décembre 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 décembre 2010

Première publication (ESTIMATION)

22 décembre 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

16 décembre 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 décembre 2016

Dernière vérification

1 décembre 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 15168

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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