Combinatietherapie van topische Imiquimod Plus multipeptide-vaccinatie voor huidmetastasen van melanoom (MEL53)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met stadium IIIB, IIIC of IV melanoom met huidmetastasen.
2. Patiënten moeten voldoende huidmetastasen van melanoom hebben die gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie om minimaal 0,3 cm3 weefsel per biopsie te verkrijgen (ongeveer 0,85 cm bij 0,85 cm x 0,85 cm of vijf kernbiopten van 2 mm) op elk van de drie tijdstippen. Verschillende scenario's kunnen voldoen aan de vereiste voor tumorbelasting. Een patiënt kan bijvoorbeeld één grote laesie hebben waaruit kernbiopten kunnen worden genomen voor de eerste en tweede biopsietijdstippen en vervolgens kan de gehele laesie worden uitgesneden voor het uiteindelijke weefselmonster. Andere combinaties zijn acceptabel.
3. Het is de bedoeling om deze studie te beperken tot patiënten met uitzaaiingen van huidmelanoom in plaats van onderhuidse of lymfekliermetastasen, omdat imiquimod mogelijk niet doordringt tot die diepere metastasen.
4. Patiënten kunnen meerdere primaire melanomen hebben gehad.
5. Patiënten kunnen een metastase hebben gehad of kunnen hebben van een primaire cutane lokalisatie, mucosale primaire lokalisatie, oculaire primaire lokalisatie of onbekende primaire lokalisatie.

6. Patiënten die hersenmetastasen hebben gehad, kunnen in aanmerking komen als ze aan de volgende criteria voldoen

   • Patiënten met minder dan of gelijk aan 5 metastasen kunnen in aanmerking komen zolang aan de volgende 3 criteria wordt voldaan:
   • De hersenmetastasen zijn operatief volledig verwijderd of zijn volledig behandeld met stereotactische radiotherapie. Stereotactische radiotherapie, zoals een gammames, kan tot 1 week voorafgaand aan het begin van de studie worden gebruikt.
   • Sinds de behandeling is er geen duidelijke groei van hersenmetastasen.
   • Geen metastase groter dan 2 cm op het moment van protocolinvoer
   • Patiënten met meer dan 5 metastasen kunnen in aanmerking komen als aan de bovenstaande 3 criteria is voldaan en als er ten minste één jaar is verstreken sinds de laatste behandeling.
7. Alle deelnemers moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben en in staat en bereid zijn om geïnformeerde toestemming te geven
8. Patiënten moeten ten minste één intact axillair en/of inguinaal lymfeklierbekken hebben. Een patiënt met een eerdere lymfeklierbiopsie kan een kandidaat zijn als lymfoscintigrafie intacte drainage naar een knoop in dat bekken aantoont. Tijdens de screening kan een lymfoscintigram worden uitgevoerd om er zeker van te zijn dat er drainage is naar een regionaal knooppunt vanaf een geplande vaccinatieplaats. Als het lymfoscintigram wordt uitgevoerd en er geen schildwachtklier wordt gevonden, komt de patiënt niet in aanmerking voor dit onderzoek als er geen andere vaccinlocaties beschikbaar zijn.

9. Laboratoriumparameters als volgt: De volgende laboratoriumparameters zijn vereist voor alle deelnemers. Als een laboratoriumwaarde een fout blijkt te zijn of het resultaat van een voorbijgaande of behandelbare aandoening, zal de onderzoeker op basis van zijn/haar klinisch oordeel beslissen of de test kan worden herhaald. De vereisten voor opname zijn als volgt:

   • HLA-A1, -A2, -A3 of -A11+
   • ANC > 1000/mm3
   • Bloedplaatjes > 100.000/mm3
   • Hgb ≥ 9 g/dl
   • HGBA1C < 7%
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Bilirubine ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Creatinine ≤ 1,5 x ULN
   • HIV-negatief (binnen 6 maanden na deelname aan de studie)
   • Hepatitis C-negatief (binnen 6 maanden na deelname aan de studie)
   • LDH tot 2 x ULN
10. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn bij aanvang van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die hersenmetastasen hebben gehad, tenzij ze voldoen aan de hierboven beschreven criteria
2. Patiënten die momenteel systemische cytotoxische chemotherapie, bestraling of andere experimentele therapie krijgen, of die deze therapie in de voorgaande 4 weken hebben gekregen. Gammames of stereotactische radiochirurgie kan binnen de voorafgaande 4 weken worden toegediend, maar mag niet minder dan een week voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek worden toegediend. Patiënten die momenteel nitrosourea krijgen of die deze therapie in de voorgaande 6 weken hebben gekregen.
3. Patiënten komen niet in aanmerking als er een klinisch detecteerbaar melanoom is dat door de onderzoeker waarschijnlijk wordt geacht en waarvoor tijdens de eerste 12 weken van het onderzoek een interventie nodig is waarvoor voortijdige stopzetting nodig zou zijn. Voorbeelden van dergelijke omstandigheden zijn onder meer onbehandelde botmetastasen met risico op fracturen en snel progressieve laagvolumeziekte.
4. Patiënten met bekende of vermoede allergieën voor een bestanddeel van het vaccin.

5. Patiënten die bij aanvang van het onderzoek of in de voorgaande 4 weken de volgende medicijnen kregen, zijn uitgesloten:

   • Middelen met vermeende immunomodulerende activiteit (met uitzondering van niet-steroïde anti-inflammatoire middelen en lokale steroïden
   • Allergie-desensibilisatie-injecties.
   • Systemische corticosteroïden, parenteraal of oraal toegediend. Geïnhaleerde steroïden (bijv. Advair®, Flovent®, Azmacort®) zijn niet toegestaan. Topische corticosteroïden zijn acceptabel, inclusief steroïden met een zeer lage oplosbaarheid die alleen voor lokale effecten nasaal worden toegediend (bijv. Nasonex®).
   • Alle farmacologische groeifactoren (bijv. GM-CSF, G-CSF, erytropoëtine).
   • Interferon therapie.
   • Interleukine-2 of andere interleukinen.
   • Topische 5% Imiquimod-crème: Patiënten mogen binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek op geen enkele plaats op het lichaam met imiquimod zijn behandeld en mogen in dit huidige onderzoek geen eerdere behandeling met imiquimod hebben gehad voor de laesies die moeten worden behandeld, gecontroleerd of biopsie moeten worden gedaan. Als imiquimod in het verleden is gebruikt en ofwel heeft geleid tot volledige regressie van de behandelde laesies, ofwel deze laesies operatief zijn verwijderd, dan komt de patiënt mogelijk in aanmerking.

6. Eerdere melanoomvaccinaties kunnen in sommige omstandigheden een uitsluitingscriterium zijn:

   • Patiënten bij wie een recidief of progressie is opgetreden na of tijdens toediening van een melanoomvaccin kunnen 12 weken na hun laatste vaccinatie in aanmerking komen voor inschrijving.
   • Patiënten kunnen eerder zijn gevaccineerd met peptidevaccins (waaronder MELITAC 12.1 en vergelijkbare vaccins) of met niet-peptidevaccins.
7. Zwangerschap of de mogelijkheid om zwanger te worden tijdens de toediening van het vaccin. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (urine- of serum-bèta-HCG) vóór toediening van de eerste vaccindosis. Mannetjes en vrouwtjes moeten in het toestemmingsformulier overeenkomen om tijdens de vaccinatie effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Vrouwen mogen ook geen borstvoeding geven. Dit is in overeenstemming met de bestaande praktijkstandaarden voor vaccin- en chemotherapieprotocollen.
8. Patiënten bij wie er naar het oordeel van de onderzoeker een medische contra-indicatie of een potentieel probleem is bij het naleven van de vereisten van het protocol.
9. Patiënten geclassificeerd volgens de classificatie van de New York Heart Association als patiënten met een hartaandoening van klasse III of IV (bijlage 4).
10. Patiënten met een lichaamsgewicht < 110 lbs vanwege de hoeveelheid en frequentie waarmee bloed wordt afgenomen

11. Deelnemers mogen geen eerdere auto-immuunziekten hebben gehad waarvoor cytotoxische of immunosuppressieve therapie nodig was, of auto-immuunziekten met viscerale betrokkenheid. Ook deelnemers met een actieve auto-immuunziekte die deze therapieën nodig hebben, zijn uitgesloten. Het volgende wordt niet uitgesloten:

    • De aanwezigheid van laboratoriumbewijs van auto-immuunziekte (bijv. positieve ANA-titer) zonder bijbehorende symptomen
    • Klinisch bewijs van vitiligo
    • Andere vormen van depigmenterende ziekte
    • Milde artritis waarvoor NSAID-medicatie of geen medische therapie nodig is