Terapia di combinazione della vaccinazione topica con Imiquimod più multipeptide per le metastasi cutanee del melanoma (MEL53)

Criterio di inclusione:

1. - Partecipanti con melanoma in stadio IIIB, IIIC o IV con metastasi cutanee.
2. I pazienti devono avere adeguate metastasi cutanee di melanoma facilmente accessibili per la biopsia per fornire un minimo di 0,3 cm3 di tessuto per biopsia (circa 0,85 cm per 0,85 cm x 0,85 cm o cinque biopsie del nucleo da 2 mm) in ciascuno dei tre punti temporali. Diversi scenari possono soddisfare il requisito del carico tumorale. Ad esempio, un paziente può avere una grande lesione da cui possono essere prelevate biopsie del nucleo per il primo e il secondo punto temporale della biopsia e quindi l'intera lesione asportata per il campione di tessuto finale. Altre combinazioni sono accettabili.
3. L'intento è di limitare questo studio ai pazienti con metastasi di melanoma cutaneo piuttosto che metastasi sottocutanee o linfonodali perché imiquimod potrebbe non penetrare in quelle metastasi più profonde.
4. I pazienti possono aver avuto più melanomi primari.
5. I pazienti possono aver avuto o possono avere una metastasi da un sito primario cutaneo, sito primario mucoso, sito primario oculare o sito primario sconosciuto.

6. I pazienti che hanno avuto metastasi cerebrali possono essere ammissibili se soddisfano i seguenti criteri

   • I pazienti con meno di o uguale a 5 metastasi possono essere ammissibili purché i seguenti 3 criteri siano veri:
   • Le metastasi cerebrali sono state completamente rimosse chirurgicamente o sono state trattate completamente con radioterapia stereotassica. La radioterapia stereotassica, come il gamma knife, può essere utilizzata fino a 1 settimana prima dell'ingresso nello studio.
   • Non vi è stata alcuna crescita evidente di alcuna metastasi cerebrale dal trattamento.
   • Nessuna metastasi superiore a 2 cm al momento dell'ingresso nel protocollo
   • I pazienti con più di 5 metastasi possono essere ammissibili se i 3 criteri di cui sopra sono soddisfatti e se è trascorso almeno un anno dall'ultimo trattamento.
7. Tutti i partecipanti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 e capacità e disponibilità a fornire il consenso informato
8. I pazienti devono avere almeno un bacino linfonodale ascellare e/o inguinale intatto. Un paziente con una precedente biopsia linfonodale può essere un candidato se la linfoscintigrafia dimostra un drenaggio intatto in un linfonodo in quel bacino. Un linfoscintigramma può essere eseguito durante lo screening per garantire che vi sia drenaggio in un linfonodo regionale da un sito di vaccinazione pianificato. Se viene eseguito il linfoscintigramma e non viene localizzato un linfonodo sentinella, il paziente non sarà idoneo per questo studio se non sono disponibili altri siti di vaccinazione.

9. Parametri di laboratorio come segue: i seguenti parametri di laboratorio saranno richiesti per tutti i partecipanti. Se un valore di laboratorio sembra essere un errore o il risultato di una condizione transitoria o curabile, lo sperimentatore utilizzerà il proprio giudizio clinico per decidere se il test può essere ripetuto. I requisiti per l'inclusione sono i seguenti:

   • HLA-A1, -A2, -A3 o -A11+
   • ANC > 1000/mm3
   • Piastrine > 100.000/mm3
   • Hgb ≥ 9 g/dL
   • HGBA1C < 7%
   • AST e ALT ≤ 2,5 x limiti superiori della norma (ULN)
   • Bilirubina ≤ 2,5 x ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
   • Creatinina ≤ 1,5 x ULN
   • HIV negativo (entro 6 mesi dall'ingresso nello studio)
   • Epatite C negativo (entro 6 mesi dall'ingresso nello studio)
   • LDH fino a 2 x ULN
10. I pazienti devono avere almeno 18 anni al momento dell'ingresso nello studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno avuto metastasi cerebrali a meno che non soddisfino i criteri descritti sopra
2. Pazienti che stanno attualmente ricevendo chemioterapia citotossica sistemica, radiazioni o altra terapia sperimentale o che hanno ricevuto questa terapia nelle 4 settimane precedenti. Gamma knife o radiochirurgia stereotassica possono essere somministrati entro le 4 settimane precedenti, ma non devono essere somministrati meno di una settimana prima dell'arruolamento nello studio. Pazienti che stanno attualmente ricevendo nitrosouree o che hanno ricevuto questa terapia nelle 6 settimane precedenti.
3. I pazienti non saranno idonei se esiste un melanoma clinicamente rilevabile ritenuto probabile dallo sperimentatore per richiedere un intervento durante le prime 12 settimane dello studio che richiederebbe un'interruzione prematura. Esempi di tali circostanze possono includere metastasi ossee non trattate a rischio di frattura e malattia a basso volume rapidamente progressiva.
4. Pazienti con allergie note o sospette a qualsiasi componente del vaccino.

5. Sono esclusi i pazienti che ricevono i seguenti farmaci all'ingresso nello studio o nelle 4 settimane precedenti:

   • Agenti con presunta attività immunomodulante (ad eccezione degli agenti antinfiammatori non steroidei e degli steroidi topici
   • Iniezioni di desensibilizzazione allergica.
   • Corticosteroidi sistemici, somministrati per via parenterale o orale. Steroidi per via inalatoria (ad es. Advair®, Flovent®, Azmacort®) non sono consentiti. I corticosteroidi topici sono accettabili, compresi gli steroidi a bassissima solubilità somministrati per via nasale solo per effetti locali (ad es. Nasonex®).
   • Eventuali fattori di crescita farmacologici (ad es. GM-CSF, G-CSF, eritropoietina).
   • Terapia con interferone.
   • Interleuchina-2 o altre interleuchine.
   • Crema topica di Imiquimod al 5%: i pazienti non devono aver ricevuto terapia con imiquimod in nessun sito corporeo entro 4 settimane dall'ingresso nello studio e non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia con imiquimod sulle lesioni da trattare, osservare o sottoporre a biopsia in questo studio. Se l'imiquimod è stato usato in passato e ha portato alla completa regressione delle lesioni trattate, o se tali lesioni sono state rimosse chirurgicamente, allora il paziente può essere idoneo.

6. Le precedenti vaccinazioni contro il melanoma possono essere un criterio di esclusione in alcune circostanze:

   • I pazienti che hanno avuto una recidiva o sono progrediti dopo o durante la somministrazione di un vaccino contro il melanoma possono essere idonei all'arruolamento 12 settimane dopo l'ultima vaccinazione.
   • I pazienti possono essere stati vaccinati in precedenza con vaccini peptidici (compresi MELITAC 12.1 e vaccini simili) o con vaccini non peptidici.
7. Gravidanza o possibilità di rimanere incinta durante la somministrazione del vaccino. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (beta-HCG urinario o sierico) prima della somministrazione della prima dose di vaccino. Maschi e femmine devono concordare, nel modulo di consenso, di utilizzare efficaci metodi di controllo delle nascite durante il corso della vaccinazione. Inoltre, le donne non devono allattare. Ciò è coerente con gli standard di pratica esistenti per i protocolli di vaccini e chemioterapia.
8. Pazienti in cui esiste una controindicazione medica o un potenziale problema nel rispettare i requisiti del protocollo, a parere dello sperimentatore.
9. Pazienti classificati secondo la classificazione della New York Heart Association come affetti da cardiopatia di Classe III o IV (Appendice 4).
10. Pazienti con un peso corporeo < 110 libbre a causa della quantità e della frequenza con cui verrà prelevato il sangue

11. I partecipanti non devono aver avuto precedenti malattie autoimmuni che richiedono una terapia citotossica o immunosoppressiva o malattie autoimmuni con coinvolgimento viscerale. Sono esclusi anche i partecipanti con una malattia autoimmune attiva che richiede queste terapie. Non saranno esclusivi:

    • La presenza di prove di laboratorio di malattie autoimmuni (ad es. titolo ANA positivo) senza sintomi associati
    • Evidenze cliniche di vitiligine
    • Altre forme di malattia depigmentante
    • Artrite lieve che richiede farmaci FANS o nessuna terapia medica