Kombinationstherapie der topischen Imiquimod plus Multipeptid-Impfung für kutane Metastasen des Melanoms (MEL53)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IV mit Hautmetastasen.
2. Die Patienten müssen ausreichende Hautmetastasen des Melanoms haben, die für die Biopsie leicht zugänglich sind, um zu jedem der drei Zeitpunkte mindestens 0,3 cm3 Gewebe pro Biopsie (etwa 0,85 cm x 0,85 cm x 0,85 cm oder fünf 2-mm-Stanzbiopsien) bereitzustellen. Mehrere Szenarien können die Tumorbelastungsanforderung erfüllen. Beispielsweise kann ein Patient eine große Läsion haben, aus der für den ersten und zweiten Biopsiezeitpunkt Kernbiopsien entnommen werden können und dann die gesamte Läsion für die endgültige Gewebeprobe herausgeschnitten werden kann. Andere Kombinationen sind akzeptabel.
3. Die Absicht ist, diese Studie auf Patienten mit kutanen Melanommetastasen und nicht mit subkutanen oder Lymphknotenmetastasen zu beschränken, da Imiquimod möglicherweise nicht in diese tieferen Metastasen vordringt.
4. Patienten können mehrere primäre Melanome gehabt haben.
5. Patienten können eine Metastasierung von einer kutanen primären Lokalisation, einer mukosalen primären Lokalisation, einer okulären primären Lokalisation oder einer unbekannten primären Lokalisation gehabt haben oder haben.

6. Patienten mit Hirnmetastasen können in Frage kommen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen

   • Patienten mit weniger als oder gleich 5 Metastasen können geeignet sein, solange die folgenden 3 Kriterien zutreffen:
   • Die Hirnmetastasen wurden operativ vollständig entfernt oder vollständig stereotaktisch bestrahlt. Eine stereotaktische Strahlentherapie, wie z. B. ein Gammamesser, kann bis zu 1 Woche vor Studienbeginn angewendet werden.
   • Seit der Behandlung gab es kein offensichtliches Wachstum von Hirnmetastasen.
   • Keine Metastasen größer als 2 cm zum Zeitpunkt der Protokolleingabe
   • Patienten mit mehr als 5 Metastasen können in Frage kommen, wenn die oben genannten 3 Kriterien erfüllt sind und wenn seit der letzten Behandlung mindestens ein Jahr vergangen ist.
7. Alle Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 und die Fähigkeit und Bereitschaft haben, eine Einverständniserklärung abzugeben
8. Die Patienten müssen mindestens ein intaktes axilläres und/oder inguinales Lymphknotenbecken haben. Ein Patient mit einer vorherigen Lymphknotenbiopsie kann ein Kandidat sein, wenn die Lymphszintigraphie eine intakte Drainage zu einem Knoten in diesem Becken zeigt. Während des Screenings kann ein Lymphszintigramm durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass von einer geplanten Impfstelle ein Abfluss zu einem regionalen Knoten vorhanden ist. Wenn das Lymphoszintigramm durchgeführt wird und kein Sentinel-Lymphknoten lokalisiert wird, ist der Patient für diese Studie nicht geeignet, wenn keine anderen Impfstellen verfügbar sind.

9. Laborparameter wie folgt: Die folgenden Laborparameter werden für alle Teilnehmer benötigt. Wenn ein Laborwert ein Fehler oder das Ergebnis eines vorübergehenden oder behandelbaren Zustands zu sein scheint, entscheidet der Prüfarzt anhand seines klinischen Urteilsvermögens, ob der Test wiederholt werden kann. Die Voraussetzungen für die Aufnahme sind wie folgt:

   • HLA-A1, -A2, -A3 oder -A11+
   • ANC > 1000/mm3
   • Blutplättchen > 100.000/mm3
   • Hgb ≥ 9 g/dl
   • HGBA1C < 7 %
   • AST und ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Bilirubin ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • HIV-negativ (innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt)
   • Hepatitis C negativ (innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt)
   • LDH bis zu 2 x ULN
10. Die Patienten müssen bei Studieneintritt mindestens 18 Jahre alt sein

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Hirnmetastasen, es sei denn, sie erfüllen die oben genannten Kriterien
2. Patienten, die derzeit eine systemische zytotoxische Chemotherapie, Bestrahlung oder eine andere experimentelle Therapie erhalten oder die diese Therapie innerhalb der letzten 4 Wochen erhalten haben. Ein Gammamesser oder eine stereotaktische Radiochirurgie kann innerhalb der letzten 4 Wochen durchgeführt werden, darf jedoch nicht weniger als eine Woche vor Studieneinschluss durchgeführt werden. Patienten, die derzeit Nitrosoharnstoffe erhalten oder diese Therapie innerhalb der vorangegangenen 6 Wochen erhalten haben.
3. Patienten kommen nicht in Frage, wenn ein klinisch nachweisbares Melanom vorliegt, das nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich während der ersten 12 Wochen der Studie einer Intervention bedarf, die einen vorzeitigen Abbruch erfordern würde. Beispiele für solche Umstände können unbehandelte Knochenmetastasen mit einem Risiko für Frakturen und eine schnell fortschreitende Low-Volume-Erkrankung sein.
4. Patienten mit bekannter oder vermuteter Allergie gegen einen Bestandteil des Impfstoffs.

5. Patienten, die bei Studieneintritt oder innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen die folgenden Medikamente erhalten haben, sind ausgeschlossen:

   • Mittel mit mutmaßlicher immunmodulierender Wirkung (mit Ausnahme von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und topischen Steroiden
   • Allergie-Desensibilisierungsinjektionen.
   • Systemische Kortikosteroide, parenteral oder oral verabreicht. Inhalierte Steroide (z. Advair®, Flovent®, Azmacort®) sind nicht zugelassen. Topische Kortikosteroide sind akzeptabel, einschließlich Steroide mit sehr geringer Löslichkeit, die nur wegen lokaler Wirkungen nasal verabreicht werden (z. Nasonex®).
   • Alle pharmakologischen Wachstumsfaktoren (z. GM-CSF, G-CSF, Erythropoietin).
   • Interferon-Therapie.
   • Interleukin-2 oder andere Interleukine.
   • Topische 5 %ige Imiquimod-Creme: Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn keine Imiquimod-Therapie an irgendeiner Körperstelle erhalten haben und dürfen keine vorherige Imiquimod-Therapie an den Läsionen erhalten haben, die in dieser vorliegenden Studie behandelt, überwacht oder biopsiert werden sollen. Wenn Imiquimod in der Vergangenheit angewendet wurde und entweder zu einer vollständigen Rückbildung der behandelten Läsionen geführt hat oder diese Läsionen chirurgisch entfernt wurden, kann der Patient in Frage kommen.

6. Frühere Melanom-Impfungen können unter Umständen ein Ausschlusskriterium sein:

   • Patienten, bei denen entweder nach oder während der Verabreichung eines Melanom-Impfstoffs ein Rezidiv oder ein Fortschreiten aufgetreten ist, können 12 Wochen nach ihrer letzten Impfung für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen.
   • Die Patienten wurden möglicherweise zuvor mit Peptid-Impfstoffen (einschließlich MELITAC 12.1 und ähnlichen Impfstoffen) oder mit Nicht-Peptid-Impfstoffen geimpft.
7. Schwangerschaft oder die Möglichkeit, während der Impfung schwanger zu werden. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor Verabreichung der ersten Impfstoffdosis ein negativer Schwangerschaftstest (Urin- oder Serum-Beta-HCG) vorliegen. Männer und Frauen müssen in der Einverständniserklärung zustimmen, während der Impfung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen dürfen auch nicht stillen. Dies steht im Einklang mit bestehenden Praxisstandards für Impf- und Chemotherapieprotokolle.
8. Patienten, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes eine medizinische Kontraindikation oder ein potenzielles Problem bei der Einhaltung der Anforderungen des Protokolls besteht.
9. Patienten, die gemäß der Klassifikation der New York Heart Association als Herzerkrankungen der Klasse III oder IV eingestuft wurden (Anhang 4).
10. Patienten mit einem Körpergewicht < 110 lbs aufgrund der Menge und Häufigkeit, mit der Blut entnommen wird

11. Die Teilnehmer dürfen keine früheren Autoimmunerkrankungen gehabt haben, die eine zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordern, oder Autoimmunerkrankungen mit viszeraler Beteiligung. Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die diese Therapien erfordert, sind ebenfalls ausgeschlossen. Folgendes wird nicht ausgeschlossen:

    • Das Vorhandensein von Labornachweisen für eine Autoimmunerkrankung (z. positiver ANA-Titer) ohne assoziierte Symptome
    • Klinischer Nachweis von Vitiligo
    • Andere Formen der depigmentierenden Krankheit
    • Leichte Arthritis, die NSAID-Medikamente oder keine medizinische Therapie erfordert