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Terapia combinada de imiquimod tópico más vacunación multipeptídica para metástasis cutáneas de melanoma (MEL53)

15 de diciembre de 2016 actualizado por: Craig L Slingluff, Jr, University of Virginia
El propósito del estudio es determinar 1) la seguridad de la administración de crema tópica de imiquimod al 5% con o sin la administración de una vacuna basada en péptidos en pacientes con metástasis cutáneas de melanoma y 2) evaluar si el imiquimod tópico en los sitios de metástasis de melanoma, con o sin vacuna, aumenta a) la expresión endotelial de E-selectina yb) la infiltración de células T.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivos principales:

Seguridad:

1) Determinar la seguridad de la administración de crema tópica de imiquimod al 5% con o sin la administración de una vacuna basada en péptidos en pacientes con metástasis cutáneas de melanoma.

Efecto biológico:

1) Evaluar si el imiquimod tópico en los sitios de metástasis de melanoma, con o sin vacuna, aumenta a) la expresión endotelial de E-selectina yb) la infiltración de células T.

Metas secundarias:

  1. Evaluar si las células T que infiltran metástasis de melanoma después de imiquimod, con y sin vacunación, son reactivas a los péptidos de la vacuna.
  2. Evaluar si el imiquimod tópico disminuye la proporción de células FoxP3+ CD25hi CD4+ (células T reguladoras putativas, Tregs) entre las células T infiltrantes del tumor.
  3. Estimar los efectos de la vacuna sobre CXCR3, CLA y la expresión de marcadores de activación por células T CD4 y CD8 experimentadas con antígenos circulantes e infiltrantes de tumores.
  4. Obtener datos preliminares sobre la respuesta clínica de las metástasis cutáneas de melanoma al régimen combinado propuesto.
  5. Determinar la expresión de TLR7 por células inmunes y/o células de melanoma en el microambiente de melanoma metastásico.
  6. Obtener datos preliminares sobre las asociaciones entre los patrones de infiltración de células T del melanoma metastásico (inmunotipos) y las respuestas moleculares y clínicas al imiquimod.

Diseño:

La presente propuesta es para un ensayo clínico y estudios correlativos asociados que reúnen varias observaciones y necesidades científicas y clínicas no satisfechas que son prometedoras para una nueva inmunoterapia eficaz para las metástasis de melanoma. Este es un estudio piloto abierto de dos cohortes, no aleatorizado, de una combinación de imiquimod tópico más vacunación sistémica con la vacuna MELITAC 12.1, una emulsión de una mezcla de 12 péptidos de melanoma restringidos por MHC de clase I (12-MP) y una clase II Péptido auxiliar del toxoide tetánico restringido por MHC (tet). La cohorte 1 recibirá la combinación de imiquimod + vacuna; La cohorte 2 recibirá solo imiquimod. Los pacientes serán elegibles para la cohorte 1 si son elegibles para la vacuna según el tipo de HLA y los factores clínicos. La cohorte 2 es para pacientes que no son elegibles para la vacuna.

Puntos finales primarios:

Seguridad:

1) Perfil de toxicidad de imiquimod tópico en sitios de melanoma, con o sin vacuna MELITAC 12.1.

Efecto biológico:

1) Cambio en los niveles de selectina E intratumoral y linfocitos TCD4 y TCD8 infiltrantes:

  1. pretratamiento vs post vacuna + imiquimod;
  2. con vacuna vs. sin vacuna (cohortes 1 vs 2);
  3. lesiones con imiquimod vs. sin imiquimod.

Puntos finales secundarios:

Lo siguiente se evaluará comparando el pretratamiento con después de la vacuna + imiquimod, y comparando los hallazgos de pacientes con y sin vacuna (cohortes 1 y 2), así como lesiones con y sin imiquimod.

  1. Cambio en el número de células T reactivas a la vacuna en las metástasis de melanoma, determinado por análisis ELIspot y tetrámero.
  2. Cambio en el porcentaje de FoxP3+ CD25hi CD4+ (células T reguladoras putativas, Tregs) entre las células T infiltrantes del tumor según lo determinado por inmunohistoquímica y citometría de flujo.
  3. Expresión de CXCR3, CLA y marcadores de activación (CD69, CD137, HLA-DR, CD27 y CD28) en células reactivas a la vacuna en la sangre y dentro de las metástasis de melanoma mediante inmunohistoquímica y análisis de citometría de flujo.
  4. Expresión de TLR7 por células en el microambiente del melanoma metastásico.

  5. Cambios en los patrones de infiltración de células T de metástasis (inmunotipo)

    Se evaluará lo siguiente después del tratamiento.

  6. Regresión clínica de metástasis individuales tratadas y no tratadas con imiquimod

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

4

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
        • University of Virginia

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Participantes con melanoma en estadio IIIB, IIIC o IV con metástasis cutáneas.
  2. Los pacientes deben tener metástasis cutáneas adecuadas de melanoma fácilmente accesibles para la biopsia para proporcionar un mínimo de 0,3 cm3 de tejido por biopsia (aproximadamente 0,85 cm por 0,85 cm x 0,85 cm o cinco biopsias de núcleo de 2 mm) en cada uno de los tres puntos temporales. Varios escenarios pueden cumplir con el requisito de carga tumoral. Por ejemplo, un paciente puede tener una lesión grande de la que se pueden tomar biopsias centrales para los puntos de tiempo de la primera y la segunda biopsia y luego extirpar toda la lesión para obtener la muestra de tejido final. Otras combinaciones son aceptables.
  3. La intención es limitar este estudio a pacientes con metástasis de melanoma cutáneo en lugar de metástasis subcutánea o de ganglios linfáticos porque es posible que el imiquimod no penetre en esas metástasis más profundas.
  4. Los pacientes pueden haber tenido múltiples melanomas primarios.
  5. Los pacientes pueden haber tenido o pueden tener una metástasis de un sitio primario cutáneo, un sitio primario mucoso, un sitio primario ocular o un sitio primario desconocido.

  6. Los pacientes que han tenido metástasis cerebrales pueden ser elegibles si cumplen con los siguientes criterios

    • Los pacientes con menos de o igual a 5 metástasis pueden ser elegibles siempre que se cumplan los siguientes 3 criterios:
    • Las metástasis cerebrales se extirparon por completo mediante cirugía o se trataron por completo con radioterapia estereotáctica. La radioterapia estereotáctica, como el bisturí gamma, se puede usar hasta 1 semana antes del ingreso al estudio.
    • No ha habido un crecimiento evidente de ninguna metástasis cerebral desde el tratamiento.
    • Sin metástasis de más de 2 cm en el momento de la entrada en el protocolo
    • Los pacientes con más de 5 metástasis pueden ser elegibles si se cumplen los 3 criterios anteriores y si ha transcurrido al menos un año desde el último tratamiento.
  7. Todos los participantes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1 y capacidad y voluntad para dar su consentimiento informado.
  8. Los pacientes deben tener al menos una cuenca de ganglio linfático axilar y/o inguinal intacta. Un paciente con una biopsia previa de ganglio linfático puede ser candidato si la linfogammagrafía demuestra un drenaje intacto a un ganglio en esa cuenca. Se puede realizar un linfogammagrama durante la selección para garantizar que haya drenaje a un ganglio regional desde un sitio de vacunación planificado. Si se realiza el linfogammagrama y no se encuentra un ganglio linfático centinela, el paciente no será elegible para este estudio si no hay otros sitios de vacunación disponibles.

  9. Parámetros de laboratorio de la siguiente manera: Se requerirán los siguientes parámetros de laboratorio para todos los participantes. Si un valor de laboratorio parece ser un error o el resultado de una condición transitoria o tratable, el investigador utilizará su juicio clínico para decidir si se puede repetir la prueba. Los requisitos para la inclusión son los siguientes:

    • HLA-A1, -A2, -A3 o -A11+
    • RAN > 1000/mm3
    • Plaquetas > 100.000/mm3
    • Hgb ≥ 9 g/dL
    • HBA1C < 7 %
    • AST y ALT ≤ 2,5 x límites superiores de lo normal (LSN)
    • Bilirrubina ≤ 2,5 x LSN
    • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
    • VIH negativo (dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio)
    • Hepatitis C negativa (dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio)
    • LDH hasta 2 x LSN
  10. Los pacientes deben tener 18 años o más al ingresar al estudio

Criterio de exclusión:

  1. Pacientes que han tenido metástasis cerebrales a menos que cumplan con los criterios descritos anteriormente
  2. Pacientes que actualmente reciben quimioterapia citotóxica sistémica, radiación u otra terapia experimental, o que han recibido esta terapia en las 4 semanas anteriores. La radiocirugía con bisturí de rayos gamma o estereotáctica se puede administrar dentro de las 4 semanas anteriores, pero no debe administrarse menos de una semana antes de la inscripción en el estudio. Pacientes que actualmente reciben nitrosoureas o que han recibido esta terapia en las 6 semanas anteriores.
  3. Los pacientes no serán elegibles si hay un melanoma clínicamente detectable que el investigador considere probable que requiera una intervención durante las primeras 12 semanas del estudio que requiera una interrupción prematura. Los ejemplos de tales circunstancias pueden incluir metástasis óseas no tratadas con riesgo de fractura y enfermedad de bajo volumen rápidamente progresiva.
  4. Pacientes con alergias conocidas o sospechadas a cualquier componente de la vacuna.

  5. Se excluyen los pacientes que reciben los siguientes medicamentos al ingresar al estudio o dentro de las 4 semanas anteriores:

    • Agentes con supuesta actividad inmunomoduladora (a excepción de los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los esteroides tópicos
    • Inyecciones de desensibilización de alergias.
    • Corticoides sistémicos, administrados por vía parenteral u oral. esteroides inhalados (p. Advair®, Flovent®, Azmacort®) no están permitidos. Los corticosteroides tópicos son aceptables, incluidos los esteroides con solubilidad muy baja administrados por vía nasal solo para efectos locales (p. Nasonex®).
    • Cualquier factor de crecimiento farmacológico (p. GM-CSF, G-CSF, eritropoyetina).
    • Terapia con interferón.
    • Interleucina-2 u otras interleucinas.
    • Crema tópica de imiquimod al 5 %: los pacientes no deben haber recibido tratamiento con imiquimod en ningún sitio del cuerpo dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio y no deben haber recibido ningún tratamiento previo con imiquimod en las lesiones que se van a tratar, observar o biopsiar en este estudio. Si se usó imiquimod en el pasado y provocó la regresión completa de las lesiones tratadas, o esas lesiones se extirparon quirúrgicamente, entonces el paciente puede ser elegible.

  6. Las vacunas previas contra el melanoma pueden ser un criterio de exclusión en algunas circunstancias:

    • Los pacientes que han recurrido o progresado después o durante la administración de una vacuna contra el melanoma pueden ser elegibles para inscribirse 12 semanas después de su última vacunación.
    • Los pacientes pueden haber sido vacunados previamente con vacunas peptídicas (incluyendo MELITAC 12.1 y vacunas similares) o con vacunas no peptídicas.
  7. Embarazo o posibilidad de quedar embarazada durante la administración de la vacuna. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (beta-HCG en orina o suero) antes de la administración de la primera dosis de la vacuna. Los hombres y las mujeres deben aceptar, en el formulario de consentimiento, usar métodos anticonceptivos efectivos durante el curso de la vacunación. Las mujeres tampoco deben estar amamantando. Esto es consistente con los estándares de práctica existentes para los protocolos de vacunación y quimioterapia.
  8. Pacientes en los que exista una contraindicación médica o un problema potencial para cumplir con los requisitos del protocolo, a juicio del investigador.
  9. Pacientes clasificados de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association como con cardiopatía de Clase III o IV (Apéndice 4).
  10. Pacientes con un peso corporal < 110 lbs debido a la cantidad y frecuencia con la que se extraerá sangre

  11. Los participantes no deben haber tenido trastornos autoinmunes previos que requieran terapia citotóxica o inmunosupresora, o trastornos autoinmunes con afectación visceral. También se excluyen los participantes con un trastorno autoinmune activo que requiera estas terapias. No serán excluyentes:

    • La presencia de evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. título positivo de ANA) sin síntomas asociados
    • Evidencia clínica de vitíligo
    • Otras formas de enfermedad despigmentante
    • Artritis leve que requiere medicamentos AINE o ningún tratamiento médico

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: NO_ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: PARALELO
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
COMPARADOR_ACTIVO: vacuna peptídica más imiquimod
Vacuna peptídica: Días 1, 8, 15, 36, 57, 78 Imiquimod: Aplicada diariamente en los días 1-85.
Biológico: MELITAC 12.1
Régimen vacunal: Las vacunas se administrarán en dos ciclos de tratamiento. Durante el ciclo uno, se administrarán tres vacunas durante un período de 3 semanas los días 1, 8 y 15. Durante el ciclo dos, se administrarán tres vacunas durante un período de 9 semanas en los días 36, 57 y 78. Los participantes en la cohorte 1 recibirán MELITAC 12.1 (100 mcg de cada uno de los 12-MP y 200 mcg de Peptide-tet) administrados por vía subcutánea (1 ml) e intradérmica (1 ml) en adyuvante Montanide ISA-51 VG en un solo lugar de vacunación.
Droga: Imiquimod
Régimen de imiquimod tópico: a partir del día 1, los pacientes de las cohortes 1 y 2 tendrán una o más metástasis cutáneas de melanoma tratadas tópicamente con crema de imiquimod al 5 %, con una dosis de 1 a 3 paquetes de imiquimod al día (dependiendo de la extensión de la lesión cutánea). metástasis). Cada paquete contiene 250 mg de crema y se puede utilizar en una superficie de hasta 20 cm2. El número de lesiones que se tratan dependerá de la disponibilidad y el tamaño de las lesiones. Además, si están disponibles, al menos dos lesiones serán seguidas sin tratamiento con el plan de que serán extirpadas en la semana 3 (día 22) y la semana 6 (día 43), respectivamente, como controles. Imiquimod se aplicará diariamente durante siete días a la semana durante 12 semanas. Un curso de tratamiento tendrá una duración de tres semanas, con una evaluación por parte de un médico después de cada curso de tratamiento.
Otros nombres:
  • Aldara
COMPARADOR_ACTIVO: Imiquimod
Imiquimod: Aplicar diariamente en los días 1-85.
Droga: Imiquimod
Régimen de imiquimod tópico: a partir del día 1, los pacientes de las cohortes 1 y 2 tendrán una o más metástasis cutáneas de melanoma tratadas tópicamente con crema de imiquimod al 5 %, con una dosis de 1 a 3 paquetes de imiquimod al día (dependiendo de la extensión de la lesión cutánea). metástasis). Cada paquete contiene 250 mg de crema y se puede utilizar en una superficie de hasta 20 cm2. El número de lesiones que se tratan dependerá de la disponibilidad y el tamaño de las lesiones. Además, si están disponibles, al menos dos lesiones serán seguidas sin tratamiento con el plan de que serán extirpadas en la semana 3 (día 22) y la semana 6 (día 43), respectivamente, como controles. Imiquimod se aplicará diariamente durante siete días a la semana durante 12 semanas. Un curso de tratamiento tendrá una duración de tres semanas, con una evaluación por parte de un médico después de cada curso de tratamiento.
Otros nombres:
  • Aldara

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Seguridad: Determinar la seguridad de la administración de crema tópica de imiquimod al 5% con o sin la administración de una vacuna basada en péptidos en pacientes con metástasis cutáneas de melanoma.
Periodo de tiempo: 6 meses
6 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Biológico: para evaluar si el imiquimod tópico en sitios de metástasis de melanoma, con o sin vacuna, aumenta a) la expresión endotelial de E-selectina yb) la infiltración de células T.
Periodo de tiempo: 6 meses
6 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Virginia

Investigadores

  • Investigador principal: Craig L Slingluff, M.D., University of Virginia

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de enero de 2011

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de junio de 2012

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de junio de 2012

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

20 de diciembre de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de diciembre de 2010

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

22 de diciembre de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ESTIMAR)

16 de diciembre de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de diciembre de 2016

Última verificación

1 de diciembre de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 15168

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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