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Terapia Combinada de Imiquimod Tópico Mais Vacinação Multipeptídica para Metástases Cutâneas de Melanoma (MEL53)

15 de dezembro de 2016 atualizado por: Craig L Slingluff, Jr, University of Virginia
O objetivo do estudo é determinar 1) a segurança da administração de creme tópico de imiquimod 5% com ou sem administração de uma vacina baseada em peptídeos em pacientes com metástases cutâneas de melanoma e 2) avaliar se o imiquimod tópico em locais de metástase de melanoma, com ou sem vacina, aumenta a) expressão endotelial de E-selectina eb) infiltração de células T.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Objetivos principais:

Segurança:

1) Determinar a segurança da administração de creme tópico de imiquimod 5% com ou sem administração de uma vacina baseada em peptídeos em pacientes com metástases cutâneas de melanoma.

Efeito biológico:

1) Avaliar se o imiquimod tópico em locais de metástase de melanoma, com ou sem vacina, aumenta a) a expressão endotelial da selectina E eb) a infiltração de células T.

Objetivos secundários:

  1. Avaliar se células T infiltradas em metástases de melanoma após imiquimode, com e sem vacinação, são reativas a peptídeos da vacina.
  2. Avaliar se o imiquimod tópico diminui a proporção de células FoxP3+ CD25hi CD4+ (células T reguladoras putativas, Tregs) entre as células T infiltradas no tumor.
  3. Estimar os efeitos da vacina na expressão de CXCR3, CLA e marcador de ativação por células T CD4 e CD8 com antígenos infiltrantes circulantes e tumorais.
  4. Obter dados preliminares sobre a resposta clínica das metástases cutâneas de melanoma ao regime combinado proposto.
  5. Determinar a expressão de TLR7 por células imunes e/ou células de melanoma no microambiente de melanoma metastático.
  6. Obter dados preliminares sobre associações entre padrões de infiltração de células T de melanoma metastático (imunotipos) e respostas moleculares e clínicas ao imiquimod.

Projeto:

A presente proposta é para um ensaio clínico e estudos correlativos associados que reúnem várias observações e necessidades científicas e clínicas não atendidas que prometem uma nova imunoterapia eficaz para metástases de melanoma. Este é um estudo piloto aberto de duas coortes, não randomizado, de uma combinação de imiquimode tópico mais vacinação sistêmica com vacina MELITAC 12.1, uma emulsão de uma mistura de 12 peptídeos de melanoma restritos a MHC de classe I (12-MP) e uma classe II Peptídeo auxiliar do toxóide tetânico restrito ao MHC (tet). A coorte 1 receberá a combinação de imiquimode + vacina; A coorte 2 receberá apenas imiquimod. Os pacientes serão elegíveis para a coorte 1 se forem elegíveis para a vacina com base no tipo de HLA e fatores clínicos. A coorte 2 é para pacientes que não são elegíveis para a vacina.

Pontos finais primários:

Segurança:

1) Perfil de toxicidade do imiquimod tópico em locais de melanoma, com ou sem vacina MELITAC 12.1.

Efeito biológico:

1) Alteração nos níveis de E-selectina intratumoral e infiltração de linfócitos TCD4 e TCD8:

  1. pré-tratamento vs após vacina + imiquimode;
  2. com vacina vs. sem vacina (coortes 1 vs 2);
  3. lesões com imiquimod vs. sem imiquimod.

Pontos finais secundários:

A seguir, serão avaliados comparando-se o pré-tratamento com o pós-vacina + imiquimod, comparando-se os achados de pacientes com e sem vacina (coortes 1 e 2), bem como lesões com e sem imiquimod.

  1. Alteração no número de células T reativas à vacina nas metástases de melanoma, conforme determinado por ELIspot e análises de tetrâmeros.
  2. Alteração na porcentagem de FoxP3+ CD25hi CD4+ (células T reguladoras putativas, Tregs) entre células T infiltradas no tumor, conforme determinado por imuno-histoquímica e citometria de fluxo.
  3. Expressão de CXCR3, CLA e marcadores de ativação (CD69, CD137, HLA-DR, CD27 e CD28) em células reativas à vacina no sangue e nas metástases de melanoma por imuno-histoquímica e análises de citometria de fluxo.
  4. Expressão de TLR7 por células no microambiente de melanoma metastático.

  5. Alterações nos padrões de infiltração de células T de metástases (imunotipo)

    O seguinte será avaliado após o tratamento

  6. Regressão clínica de metástases individuais tratadas e não tratadas com imiquimode

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

4

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
        • University of Virginia

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Participantes com melanoma em estágio IIIB, IIIC ou IV com metástases cutâneas.
  2. Os pacientes devem ter metástases cutâneas adequadas de melanoma prontamente acessíveis para biópsia para fornecer um mínimo de 0,3 cm3 de tecido por biópsia (aproximadamente 0,85 cm por 0,85 cm x 0,85 cm ou cinco biópsias de núcleo de 2 mm) em cada um dos três pontos de tempo. Vários cenários podem atender ao requisito de carga tumoral. Por exemplo, um paciente pode ter uma grande lesão da qual biópsias centrais podem ser feitas para o primeiro e segundo pontos de tempo de biópsia e, em seguida, toda a lesão pode ser extirpada para a amostra de tecido final. Outras combinações são aceitáveis.
  3. A intenção é limitar este estudo a pacientes com metástase de melanoma cutâneo em vez de metástase subcutânea ou linfonodal porque o imiquimod pode não penetrar nessas metástases mais profundas.
  4. Os pacientes podem ter tido múltiplos melanomas primários.
  5. Os pacientes podem ter tido ou podem ter uma metástase de um local primário cutâneo, local primário mucoso, local primário ocular ou local primário desconhecido.

  6. Os pacientes que tiveram metástases cerebrais podem ser elegíveis se atenderem aos seguintes critérios

    • Pacientes com menos ou igual a 5 metástases podem ser elegíveis, desde que os 3 critérios a seguir sejam verdadeiros:
    • As metástases cerebrais foram completamente removidas por cirurgia ou foram completamente tratadas por radioterapia estereotáxica. A radioterapia estereotáxica, como faca gama, pode ser usada até 1 semana antes da entrada no estudo.
    • Não houve crescimento evidente de qualquer metástase cerebral desde o tratamento.
    • Nenhuma metástase maior que 2 cm no momento da entrada do protocolo
    • Pacientes com mais de 5 metástases podem ser elegíveis se os 3 critérios acima forem atendidos e se pelo menos um ano tiver se passado desde o último tratamento.
  7. Todos os participantes devem ter status de desempenho ECOG de 0 ou 1 e capacidade e vontade de dar consentimento informado
  8. Os pacientes devem ter pelo menos uma bacia linfonodal axilar e/ou inguinal intacta. Um paciente com biópsia de linfonodo anterior pode ser um candidato se a linfocintilografia demonstrar drenagem intacta para um linfonodo nessa bacia. Um linfocintilograma pode ser realizado durante a triagem para garantir que haja drenagem para um nódulo regional de um local de vacinação planejado. Se o linfocintilograma for realizado e um linfonodo sentinela não for localizado, o paciente será inelegível para este estudo se nenhum outro local de vacinação estiver disponível.

  9. Parâmetros laboratoriais como segue: Os seguintes parâmetros laboratoriais serão necessários para todos os participantes. Se um valor de laboratório parecer um erro ou resultado de uma condição transitória ou tratável, o investigador usará seu julgamento clínico para decidir se o teste pode ser repetido. Os requisitos para inclusão são os seguintes:

    • HLA-A1, -A2, -A3 ou -A11+
    • ANC > 1000/mm3
    • Plaquetas > 100.000/mm3
    • Hgb ≥ 9 g/dL
    • HGBA1C < 7%
    • AST e ALT ≤ 2,5 x limites superiores do normal (LSN)
    • Bilirrubina ≤ 2,5 x LSN
    • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
    • HIV negativo (dentro de 6 meses após a entrada no estudo)
    • Hepatite C negativa (dentro de 6 meses após a entrada no estudo)
    • LDH até 2 x LSN
  10. Os pacientes devem ter 18 anos ou mais na entrada no estudo

Critério de exclusão:

  1. Pacientes que tiveram metástases cerebrais, a menos que atendam aos critérios descritos acima
  2. Pacientes que estão atualmente recebendo quimioterapia citotóxica sistêmica, radiação ou outra terapia experimental, ou que receberam esta terapia nas 4 semanas anteriores. A faca gama ou a radiocirurgia estereotáxica podem ser administradas nas 4 semanas anteriores, mas não devem ser administradas menos de uma semana antes da inscrição no estudo. Pacientes que estão atualmente recebendo nitrosoureias ou que receberam esta terapia nas 6 semanas anteriores.
  3. Os pacientes não serão elegíveis se houver melanoma clinicamente detectável considerado provável pelo investigador para exigir intervenção durante as primeiras 12 semanas do estudo que exigiria a interrupção prematura. Exemplos para tais circunstâncias podem incluir metástases ósseas não tratadas com risco de fratura e doença de baixo volume rapidamente progressiva.
  4. Pacientes com alergia conhecida ou suspeita a qualquer componente da vacina.

  5. Os pacientes que receberam os seguintes medicamentos no início do estudo ou nas 4 semanas anteriores foram excluídos:

    • Agentes com atividade imunomoduladora putativa (com exceção de agentes anti-inflamatórios não esteróides e esteróides tópicos
    • Injeções de dessensibilização de alergia.
    • Corticosteróides sistêmicos, administrados por via parenteral ou oral. Esteróides inalados (por ex. Advair®, Flovent®, Azmacort®) não são permitidos. Os corticosteróides tópicos são aceitáveis, incluindo esteróides com solubilidade muito baixa administrados por via nasal apenas para efeitos locais (p. Nasonex®).
    • Quaisquer fatores de crescimento farmacológicos (por exemplo, GM-CSF, G-CSF, eritropoetina).
    • Terapia com interferon.
    • Interleucina-2 ou outras interleucinas.
    • Creme de imiquimod 5% tópico: os pacientes não devem ter feito terapia com imiquimod em nenhum local do corpo dentro de 4 semanas após a entrada no estudo e não devem ter feito nenhuma terapia anterior com imiquimod nas lesões a serem tratadas, observadas ou biopsiadas neste presente estudo. Se o imiquimod foi usado no passado e levou à regressão completa das lesões tratadas ou se essas lesões foram removidas cirurgicamente, o paciente pode ser elegível.

  6. Vacinações prévias contra melanoma podem ser um critério de exclusão em algumas circunstâncias:

    • Os pacientes que recorreram ou progrediram após ou durante a administração de uma vacina contra o melanoma podem ser elegíveis para inscrição 12 semanas após a última vacinação.
    • Os pacientes podem ter sido vacinados anteriormente com vacinas peptídicas (incluindo MELITAC 12.1 e vacinas similares) ou com vacinas não peptídicas.
  7. Gravidez ou possibilidade de engravidar durante a administração da vacina. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (beta-HCG urinário ou sérico) antes da administração da primeira dose da vacina. Homens e mulheres devem concordar, no formulário de consentimento, em usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o período de vacinação. As mulheres também não devem estar amamentando. Isso é consistente com os padrões de prática existentes para protocolos de vacinas e quimioterapia.
  8. Pacientes em que haja contraindicação médica ou potencial problema no cumprimento das exigências do protocolo, na opinião do investigador.
  9. Pacientes classificados de acordo com a classificação da New York Heart Association como portadores de cardiopatia Classe III ou IV (Anexo 4).
  10. Pacientes com peso corporal < 110 libras por causa da quantidade e frequência com que o sangue será coletado

  11. Os participantes não devem ter tido doenças autoimunes prévias que requeiram terapia citotóxica ou imunossupressora, ou doenças autoimunes com envolvimento visceral. Os participantes com um distúrbio autoimune ativo que requerem essas terapias também são excluídos. Não serão excludentes:

    • A presença de evidência laboratorial de doença autoimune (p. título ANA positivo) sem sintomas associados
    • Evidência clínica de vitiligo
    • Outras formas de doença despigmentante
    • Artrite leve que requer medicamentos AINEs ou nenhuma terapia médica

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: NON_RANDOMIZED
  • Modelo Intervencional: PARALELO
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
ACTIVE_COMPARATOR: vacina peptídica mais imiquimode
Vacina Peptídica: Dias 1, 8, 15, 36, 57, 78 Imiquimod: Aplicado diariamente nos dias 1-85.
Biológico: MELTAC 12.1
Esquema vacinal: As vacinas serão administradas em dois ciclos de tratamento. Durante o ciclo um, três vacinas serão administradas durante um período de 3 semanas nos dias 1, 8 e 15. Durante o ciclo dois, três vacinas serão administradas durante um período de 9 semanas nos dias 36, 57 e 78. Os participantes da coorte 1 receberão MELITAC 12.1 (100 mcg cada de 12-MP e 200 mcg de Peptídeo-tet) administrado por via subcutânea (1 ml) e intradérmica (1 ml) em Montanide ISA-51 VG adjuvante em um único local de vacinação.
Medicamento: Imiquimod
Esquema de imiquimod tópico: Começando no dia 1, os pacientes das coortes 1 e 2 terão uma ou mais metástases de melanoma cutâneo tratadas topicamente com creme de imiquimod a 5%, com uma dose de 1 a 3 pacotes de imiquimod diariamente (dependendo da extensão da lesão cutânea). metástases). Cada pacote contém 250 mg de creme e pode ser usado em uma superfície de até 20 cm2. O número de lesões tratadas dependerá da disponibilidade e tamanho das lesões. Além disso, se disponível, pelo menos duas lesões serão acompanhadas sem tratamento com o plano de excisão na semana 3 (dia 22) e na semana 6 (dia 43), respectivamente, como controles. Imiquimod será aplicado diariamente durante sete dias por semana durante 12 semanas. Um curso de tratamento terá três semanas de duração, com avaliação por um clínico após cada curso de tratamento.
Outros nomes:
  • Aldara
ACTIVE_COMPARATOR: Imiquimod
Imiquimod: Aplicado diariamente nos dias 1-85.
Medicamento: Imiquimod
Esquema de imiquimod tópico: Começando no dia 1, os pacientes das coortes 1 e 2 terão uma ou mais metástases de melanoma cutâneo tratadas topicamente com creme de imiquimod a 5%, com uma dose de 1 a 3 pacotes de imiquimod diariamente (dependendo da extensão da lesão cutânea). metástases). Cada pacote contém 250 mg de creme e pode ser usado em uma superfície de até 20 cm2. O número de lesões tratadas dependerá da disponibilidade e tamanho das lesões. Além disso, se disponível, pelo menos duas lesões serão acompanhadas sem tratamento com o plano de excisão na semana 3 (dia 22) e na semana 6 (dia 43), respectivamente, como controles. Imiquimod será aplicado diariamente durante sete dias por semana durante 12 semanas. Um curso de tratamento terá três semanas de duração, com avaliação por um clínico após cada curso de tratamento.
Outros nomes:
  • Aldara

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Segurança: Determinar a segurança da administração de creme tópico de imiquimod 5% com ou sem administração de uma vacina baseada em peptídeos em pacientes com metástases cutâneas de melanoma.
Prazo: 6 meses
6 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Prazo
Biológicos: Avaliar se o imiquimod tópico em locais de metástase de melanoma, com ou sem vacina, aumenta a) a expressão endotelial de E-selectina eb) a infiltração de células T.
Prazo: 6 meses
6 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Virginia

Investigadores

  • Investigador principal: Craig L Slingluff, M.D., University of Virginia

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de janeiro de 2011

Conclusão Primária (REAL)

1 de junho de 2012

Conclusão do estudo (REAL)

1 de junho de 2012

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

20 de dezembro de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

20 de dezembro de 2010

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

22 de dezembro de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)

16 de dezembro de 2016

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

15 de dezembro de 2016

Última verificação

1 de dezembro de 2016

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 15168

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