Innocuité, tolérabilité, activité bactéricide précoce étendue et PK de doses plus élevées de rifampicine chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire (HR1)

Critère d'intégration:

1. Le patient est capable et disposé à fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
2. Le patient est âgé de 18 à 65 ans inclus.
3. Le patient a un poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 40 et 85 kg inclus.
4. Le patient est un patient tuberculeux pulmonaire nouvellement diagnostiqué, non traité auparavant, sans complication, à frottis positif.
5. Le patient a une radiographie pulmonaire normale ou une image qui, de l'avis de l'investigateur, est compatible avec la tuberculose.
6. Le patient présente des expectorations positives à la microscopie directe pour les bacilles acido-résistants (au moins 1+ sur l'échelle UICTMR/OMS (annexe 4)).
7. Le patient est capable de produire un volume adéquat de crachats tel qu'estimé à partir d'une évaluation ponctuelle (production estimée à 10 ml ou plus pendant la nuit).
8. La patiente a un test de grossesse sérique négatif (sujets féminins en âge de procréer uniquement)
9. La patiente s'engage à utiliser une méthode contraceptive très efficace (c'est-à-dire deux des précautions suivantes : ligature des trompes, diaphragme vaginal, dispositif intra-utérin, préservatif, contraceptifs oraux, implant contraceptif, patch hormonal combiné, contraceptif injectable combiné ou acétate de médroxyprogestérone retard, partenaire(s) a/ont eu une vasectomie) tout au long de la participation à l'essai et pendant 1 semaine après la dernière dose, à moins qu'elle et son/ses partenaire(s) ne soient stériles (c'est-à-dire les femmes qui ont subi une ovariectomie bilatérale et/ou une hystérectomie ou ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs ; hommes ayant subi une orchidectomie bilatérale).
10. Un score de Karnofsky d'au moins 60 (nécessite une assistance occasionnelle mais est capable de subvenir à la plupart de ses besoins).

Critère d'exclusion:

1. Le patient est en mauvais état général où tout retard de traitement ne peut être toléré à la discrétion de l'investigateur.
2. Des bactéries résistantes à la rifampicine ont été détectées dans l'échantillon d'expectoration du patient prélevé au cours de la période de pré-traitement et testé au laboratoire de l'étude.
3. Le patient a reçu un traitement avec un médicament actif contre MTB dans les 3 mois précédant la visite 1 : isoniazide, éthambutol, amikacine, cyclosérine, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, acide para-aminosalicylique, rifapentine, pyrazinamide, thioacétazone, capréomycine, quinolones , les thioamides.
4. Le patient a des antécédents d'allergie à l'isoniazide, à l'éthambutol, à la rifampicine et au pyrazinamide,
5. Le patient a des antécédents de tuberculose antérieure.
6. Le patient a une hépatite B.
7. Le patient avait une hépatite C.
8. Le patient est infecté par le VIH et a un nombre de CD4 < 350 cellules/uL (Visite 1).
9. Le patient reçoit un traitement antirétroviral (ART).
10. Le patient a pris de la rifampicine dans les 30 jours précédant la visite 1.
11. Le patient est diabétique et utilise de l'insuline.
12. La patiente est enceinte ou allaite (femmes uniquement).
13. Le patient a des antécédents et/ou la présence (ou des signes) de neuropathie ou d'épilepsie.

14. Le patient a des antécédents ou un trouble cardiovasculaire cliniquement pertinent tel que :

    1. insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, hypertension, arythmie, tachyarythmie ou état après un infarctus du myocarde.
    2. antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou cardiaque, ou d'allongement de l'intervalle QTc.
15. Utilisation concomitante de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc (y compris amiodarone, bépridil chloroquine, chlorpromazine, cisapride, clarithromycine, disopyramide dofétilide, dompéridone, dropéridol, érythromycine, halofantrine, halopéridol, ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
16. Le patient a une maladie ou un état dans lequel l'utilisation des médicaments antituberculeux standard ou de l'un de leurs composants est contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, une allergie à tout médicament antituberculeux ou à leurs composants.
17. Il existe des preuves cliniquement significatives de tuberculose extrathoracique (tuberculose miliaire, tuberculose abdominale, tuberculose urogénitale, tuberculose arthrosique, méningite tuberculeuse), à ​​en juger par l'investigateur.
18. Preuve d'affections pulmonaires graves autres que la tuberculose ou une maladie bronchique obstructive non contrôlée.
19. Le patient présente des modifications cliniquement pertinentes de l'ECG, telles qu'un bloc auriculo-ventriculaire (AV), un allongement du complexe QRS sur 120 ms ou de l'intervalle QTcF ou QTcB sur 450 ms sur l'ECG de dépistage.
20. Il existe des preuves montrant que le patient présente une insuffisance rénale, y compris, mais sans s'y limiter, des taux de créatinine sérique supérieurs à la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire.
21. Le patient a des taux anormaux d'alanine aminotransférase (ALT) et/ou d'aspertate transférase (AST) > 1 fois la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire (à la visite 1).
22. Il existe des preuves montrant que le patient présente des maladies métaboliques, gastro-intestinales, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement significatives, une malignité ou d'autres anomalies (autres que l'indication étudiée).
23. Le patient a une maladie ou un état dans lequel l'un des médicaments énumérés dans la section relative aux médicaments interdits est utilisé.
24. Le patient a un abus connu ou suspecté, actuel ou d'antécédents d'abus de drogues ou d'amphétamines, au cours des 2 dernières années, qui est, de l'avis de l'investigateur, suffisant pour compromettre la sécurité ou la coopération du patient.
25. Le patient a des antécédents connus ou suspectés de consommation importante d'alcool, c'est-à-dire plus de 20 unités/semaine, au cours des 2 dernières années.
26. Le patient a utilisé des médicaments ou des substances connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 dans les 30 jours précédant la visite 4 (y compris des xénobiotiques, de la quinidine, de la tyramine, du kétoconazole, de la testostérone, de la quinine, du gestodène, de la métyrapone, de la phénelzine, de la doxorubicine, de la troléandomycine, de la cyclobenzaprine , érythromycine, cocaïne, furafylline, cimétidine, dextrométhorphane). Des exceptions peuvent être faites pour les patients qui ont reçu 3 jours ou moins de l'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage avant la visite 4 équivalente à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou substance.
27. Le patient a utilisé des agents thérapeutiques connus pour altérer une fonction d'organe majeur (par exemple, des barbituriques, des phénothiazines, de la cimétidine) dans les 14 jours précédant la visite 4.