Seguridad, tolerabilidad, actividad bactericida temprana prolongada y farmacocinética de dosis más altas de rifampicina en adultos con tuberculosis pulmonar (HR1)

Criterios de inclusión:

1. El paciente puede y está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluida la prueba del VIH.
2. El paciente tiene entre 18 y 65 años, ambos inclusive.
3. El paciente tiene un peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 85 kg, inclusive.
4. El paciente es un paciente con TB pulmonar recién diagnosticado, sin tratamiento previo, sin complicaciones, con frotis de esputo positivo.
5. El paciente tiene una radiografía de tórax normal o un cuadro que a juicio del Investigador es compatible con TB.
6. El paciente tiene esputo positivo en microscopía directa para bacilos ácido-resistentes (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS (Apéndice 4)).
7. El paciente es capaz de producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación puntual (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).
8. El paciente tiene una prueba de embarazo en suero negativa (solo mujeres en edad fértil)
9. La paciente acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, dos de las siguientes precauciones: ligadura de trompas, diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, preservativo, anticonceptivos orales, implante anticonceptivo, parche hormonal combinado, anticonceptivo combinado inyectable o acetato de medroxiprogesterona de depósito, su(s) pareja(s) se ha(n) realizado una vasectomía) durante la participación en el ensayo y durante 1 semana después de la última dosis, a menos que ella y su(s) pareja(s) sean estériles (es decir, mujeres que se hayan sometido a una ovariectomía y/o histerectomía bilateral o han sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos; hombres que se han sometido a una orquidectomía bilateral).
10. Una puntuación de Karnofsky de al menos 60 (requiere asistencia ocasional pero es capaz de atender la mayoría de sus necesidades).

Criterio de exclusión:

1. El paciente se encuentra en malas condiciones generales en las que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
2. Se detectaron bacterias resistentes a la rifampicina en la muestra de esputo del paciente recolectada dentro del período de pretratamiento y analizada en el laboratorio del estudio.
3. El paciente ha recibido tratamiento con algún fármaco activo frente a MTB en los 3 meses previos a la Visita 1: isoniazida, etambutol, amikacina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, quinolonas , tioamidas.
4. El paciente tiene antecedentes de alergia a la isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida,
5. El paciente tiene antecedentes de TB previa.
6. El paciente tiene hepatitis B.
7. El paciente tenía Hepatitis C.
8. El paciente está infectado por el VIH y tiene un recuento de CD4 < 350 células/uL (Visita 1).
9. El paciente está recibiendo terapia antirretroviral (TAR).
10. El paciente ha estado tomando rifampicina dentro de los 30 días anteriores a la Visita 1.
11. El paciente es diabético y usa insulina.
12. La paciente está embarazada o amamantando (solo pacientes mujeres).
13. El paciente tiene antecedentes y/o presencia (o evidencia) de neuropatía o epilepsia.

14. El paciente tiene antecedentes o un trastorno cardiovascular actual clínicamente relevante, como:

    1. insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, hipertensión, arritmia, taquiarritmia o estado después de un infarto de miocardio.
    2. antecedentes familiares de muerte súbita de causa desconocida o relacionada con el corazón, o de prolongación del intervalo QTc.
15. El uso concomitante de cualquier fármaco que prolongue el intervalo QTc (incluidos amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
16. El paciente tiene alguna enfermedad o afección en la que está contraindicado el uso de los medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluida, entre otras, la alergia a cualquier medicamento contra la TB o sus componentes.
17. Hay evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningitis TB), a juicio del investigador.
18. Evidencia de afecciones pulmonares graves distintas de la tuberculosis o enfermedad bronquial obstructiva no controlada.
19. El paciente tiene cambios clínicamente relevantes en el ECG, como bloqueo auriculoventricular (AV), prolongación del complejo QRS de más de 120 milisegundos o del intervalo QTcF o QTcB de más de 450 milisegundos en el ECG de detección.
20. Hay alguna evidencia que demuestre que el paciente tiene insuficiencia renal, incluidos, entre otros, niveles de creatinina sérica por encima del límite superior del rango de referencia del laboratorio.
21. El paciente tiene niveles anormales de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspertato transferasa (AST) > 1 veces el límite superior del rango de referencia del laboratorio (en la visita 1).
22. Hay evidencia que muestra que el paciente tiene enfermedades metabólicas, gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas clínicamente significativas, malignidad u otras anomalías (diferentes a la indicación que se está estudiando).
23. El paciente tiene alguna enfermedad o condición en la que se utiliza alguno de los medicamentos enumerados en el apartado relativo a medicamentos prohibidos.
24. El paciente tiene antecedentes, conocidos o sospechados, de abuso de drogas o anfetaminas en los últimos 2 años, es decir, en la opinión del investigador, suficientes para comprometer la seguridad o la cooperación del paciente.
25. El paciente tiene un historial actual conocido o sospechado de consumo significativo de alcohol, es decir, más de 20 unidades/semana, en los últimos 2 años.
26. El paciente usó cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inhibidores o inductores potentes de las enzimas del citocromo P450 en los 30 días anteriores a la Visita 4 (incluidos xenobióticos, quinidina, tiramina, ketoconazol, testosterona, quinina, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina , eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Se pueden hacer excepciones para pacientes que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos medicamentos o sustancias, si ha habido un período de lavado antes de la visita 4 equivalente a al menos 5 semividas de ese medicamento o sustancia.
27. El paciente usó cualquier agente terapéutico conocido por alterar la función de cualquier órgano principal (p. ej., barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de los 14 días anteriores a la Visita 4.