Segurança, tolerabilidade, atividade bactericida precoce prolongada e farmacocinética de doses mais altas de rifampicina em adultos com tuberculose pulmonar (HR1)

Critério de inclusão:

1. O paciente é capaz e deseja fornecer consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo o teste de HIV.
2. O paciente tem idade entre 18 e 65 anos, inclusive.
3. O paciente apresenta peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 40 e 85 kg, inclusive.
4. O paciente é um paciente recém-diagnosticado, não tratado anteriormente, sem complicações, com baciloscopia positiva e tuberculose pulmonar.
5. O paciente tem uma radiografia de tórax normal ou uma imagem que, na opinião do investigador, é compatível com TB.
6. O paciente tem escarro positivo na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ na escala IUATLD/OMS (Apêndice 4)).
7. O paciente é capaz de produzir um volume adequado de escarro conforme estimado a partir de uma avaliação pontual (produção estimada de 10 ml ou mais durante a noite).
8. A paciente tem um teste de gravidez sérico negativo (somente mulheres com potencial para engravidar)
9. A paciente concorda em usar um método anticoncepcional altamente eficaz (isto é, duas das seguintes precauções: laqueadura tubária, diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, preservativo, contraceptivos orais, implante contraceptivo, adesivo hormonal combinado, contraceptivo injetável combinado ou acetato de medroxiprogesterona de depósito, parceiro(s) fez/teve vasectomia) durante a participação no estudo e por 1 semana após a última dose, a menos que ela e seu(s) parceiro(s) sejam estéreis (ou seja, mulheres que fizeram ooforectomia bilateral e/ou histerectomia ou estiveram na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos; homens que tiveram orquidectomia bilateral).
10. Uma pontuação de Karnofsky de pelo menos 60 (requer assistência ocasional, mas é capaz de cuidar da maioria de suas necessidades).

Critério de exclusão:

1. O paciente está em mau estado geral, onde qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
2. Bactérias resistentes à rifampicina foram detectadas na amostra de escarro do paciente coletada no período de pré-tratamento e testada no laboratório do estudo.
3. O paciente recebeu tratamento com qualquer medicamento ativo contra MTB nos 3 meses anteriores à Visita 1: isoniazida, etambutol, amicacina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, quinolonas , tioamidas.
4. O paciente tem história de alergia a isoniazida, etambutol, rifampicina e pirazinamida,
5. O paciente tem história de tuberculose prévia.
6. O paciente tem hepatite B.
7. O paciente tinha hepatite C.
8. O paciente está infectado pelo HIV e tem contagem de CD4 < 350 células/uL (consulta 1).
9. O paciente está recebendo terapia antirretroviral (ART).
10. O paciente tomou rifampicina 30 dias antes da Visita 1.
11. O paciente é diabético em uso de insulina.
12. A paciente está grávida ou amamentando (somente pacientes do sexo feminino).
13. O paciente tem histórico e/ou presença (ou evidência) de neuropatia ou epilepsia.

14. O paciente tem histórico ou distúrbio cardiovascular clinicamente relevante atual, como:

    1. insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, hipertensão, arritmia, taquiarritmia ou estado após enfarte do miocárdio.
    2. história familiar de morte súbita de causa desconhecida ou relacionada ao coração, ou de prolongamento do intervalo QTc.
15. Uso concomitante de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc (incluindo amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
16. O paciente tem qualquer doença ou condição em que o uso de medicamentos padrão para TB ou qualquer um de seus componentes é contra-indicado, incluindo, entre outros, alergia a qualquer medicamento para TB ou seus componentes.
17. Há evidências clinicamente significativas de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningite TB), conforme julgado pelo Investigador.
18. Evidência de doenças pulmonares graves, exceto tuberculose ou doença brônquica obstrutiva não controlada.
19. O paciente apresenta alterações clinicamente relevantes no ECG, como bloqueio atrioventricular (AV), prolongamento do complexo QRS acima de 120 milissegundos ou do intervalo QTcF ou QTcB acima de 450 milissegundos no ECG de triagem.
20. Há qualquer evidência mostrando que o paciente tem insuficiência renal, incluindo mas não limitado a níveis de creatinina sérica acima do limite superior do intervalo de referência laboratorial.
21. O paciente apresenta níveis anormais de alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspertato transferase (AST) > 1 vez o limite superior do intervalo de referência do laboratório (na Visita 1).
22. Há evidências mostrando que o paciente tem doenças metabólicas, gastrointestinais, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas clinicamente significativas, malignidade ou outras anormalidades (além da indicação em estudo).
23. O paciente tem qualquer doença ou condição em que seja usado algum dos medicamentos listados na seção relativa a medicamentos proibidos.
24. O paciente tem um conhecido ou suspeito, atual ou histórico de abuso de drogas ou anfetaminas, nos últimos 2 anos, ou seja, na opinião do Investigador, suficiente para comprometer a segurança ou a cooperação do paciente.
25. O paciente tem histórico atual conhecido ou suspeito de consumo significativo de álcool, ou seja, mais de 20 unidades/semana, nos últimos 2 anos.
26. O paciente usou quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem fortes inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450 dentro de 30 dias antes da Visita 4 (incluindo xenobióticos, quinidina, tiramina, cetoconazol, testosterona, quinino, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina , eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Exceções podem ser feitas para pacientes que receberam 3 dias ou menos de um desses medicamentos ou substâncias, se houver um período de wash-out antes da Visita 4 equivalente a pelo menos 5 meias-vidas desse medicamento ou substância.
27. O paciente usou quaisquer agentes terapêuticos conhecidos por alterar qualquer função importante do órgão (por exemplo, barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de 14 dias antes da Visita 4.