Sicherheit, Verträglichkeit, erweiterte frühe bakterizide Aktivität und PK von Rifampicin in höheren Dosen bei Erwachsenen mit Lungentuberkulose (HR1)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist in der Lage und willens, vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben.
2. Der Patient ist zwischen 18 und 65 Jahre alt, einschließlich.
3. Der Patient hat ein Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen einschließlich 40 und 85 kg.
4. Der Patient ist ein neu diagnostizierter, zuvor unbehandelter, unkomplizierter, Sputum-Abstrich-positiver Lungen-TB-Patient.
5. Der Patient hat eine normale Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder ein Bild, das nach Ansicht des Prüfarztes mit TB vereinbar ist.
6. Der Patient ist bei direkter Mikroskopie sputumpositiv für säurefeste Bazillen (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala (Anhang 4)).
7. Der Patient ist in der Lage, ein angemessenes Sputumvolumen zu produzieren, wie anhand einer Punktbewertung geschätzt (geschätzte 10 ml oder mehr Produktion über Nacht).
8. Die Patientin hat einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (nur weibliche Probanden im gebärfähigen Alter)
9. Die Patientin verpflichtet sich, eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. zwei der folgenden Vorsichtsmaßnahmen: Tubenligatur, Vaginaldiaphragma, Intrauterinpessar, Kondom, orale Kontrazeptiva, Verhütungsimplantat, kombiniertes Hormonpflaster, kombiniertes injizierbares Kontrazeptivum oder Depot-Medroxyprogesteronacetat, Partnerin(en) hat/hatten eine Vasektomie) während der Teilnahme an der Studie und für 1 Woche nach der letzten Dosis, es sei denn, sie und ihre Partnerin(en) sind unfruchtbar (d. h. Frauen, die sich einer bilateralen Ovarektomie und/oder Hysterektomie unterzogen haben). oder mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren; Männer, die sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben).
10. Ein Karnofsky-Score von mindestens 60 (erfordert gelegentliche Unterstützung, ist aber in der Lage, sich um die meisten seiner/ihrer Bedürfnisse zu kümmern).

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient befindet sich in einem schlechten Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes nicht toleriert werden kann.
2. Rifampicin-resistente Bakterien wurden in der Sputumprobe des Patienten nachgewiesen, die innerhalb der Vorbehandlungsphase entnommen und im Studienlabor getestet wurde.
3. Der Patient hat innerhalb der 3 Monate vor Besuch 1 eine Behandlung mit einem beliebigen gegen MTB wirksamen Medikament erhalten: Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Cycloserin, Rifabutin, Rifampicin, Streptomycin, Kanamycin, Para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Pyrazinamid, Thioacetazon, Capreomycin, Chinolone , Thioamide.
4. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Allergien gegen Isoniazid, Ethambutol, Rifampicin und Pyrazinamid,
5. Der Patient hat eine Vorgeschichte von TB.
6. Der Patient hat Hepatitis B.
7. Der Patient hatte Hepatitis C.
8. Der Patient ist mit HIV infiziert und hat eine CD4-Zellzahl < 350 Zellen/μl (Besuch 1).
9. Der Patient erhält eine antiretrovirale Therapie (ART).
10. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor Besuch 1 Rifampicin eingenommen.
11. Der Patient ist ein Diabetiker, der Insulin verwendet.
12. Die Patientin ist schwanger oder stillt (nur weibliche Patienten).
13. Der Patient hat eine Vorgeschichte und/oder das Vorhandensein (oder Anzeichen) von Neuropathie oder Epilepsie.

14. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle klinisch relevante kardiovaskuläre Störung wie:

    1. Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck, Arrhythmie, Tachyarrhythmie oder Zustand nach Myokardinfarkt.
    2. Familienanamnese mit plötzlichem Tod aus unbekannter oder kardialer Ursache oder mit verlängertem QTc-Intervall.
15. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (einschließlich Amiodaron, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin).
16. Der Patient hat eine Krankheit oder einen Zustand, bei dem die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder ihrer Bestandteile kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen TB-Medikamente oder ihre Bestandteile.
17. Es gibt klinisch signifikante Hinweise auf extrathorakale TB (miliäre TB, abdominale TB, urogenitale TB, osteoarthritische TB, TB-Meningitis), wie vom Prüfarzt beurteilt.
18. Hinweise auf andere schwere Lungenerkrankungen als TB oder unkontrollierte obstruktive Bronchialerkrankung.
19. Der Patient hat klinisch relevante Veränderungen im EKG wie einen atrioventrikulären (AV) Block, eine Verlängerung des QRS-Komplexes über 120 Millisekunden oder entweder des QTcF- oder des QTcB-Intervalls über 450 Millisekunden im Screening-EKG.
20. Es gibt Hinweise darauf, dass der Patient eine Nierenfunktionsstörung hat, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Serum-Kreatininspiegel über der Obergrenze des Laborreferenzbereichs.
21. Der Patient hat anormale Alanin-Aminotransferase (ALT)- und/oder Aspertat-Transferase (AST)-Spiegel > 1-mal die Obergrenze des Laborreferenzbereichs (bei Visite 1).
22. Es gibt Hinweise darauf, dass der Patient klinisch signifikante metabolische, gastrointestinale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige Erkrankungen oder andere Anomalien hat (außer der untersuchten Indikation).
23. Der Patient hat eine Krankheit oder einen Zustand, bei dem eines der im Abschnitt über verbotene Medikamente aufgeführten Arzneimittel verwendet wird.
24. Der Patient hat innerhalb der letzten 2 Jahre einen bekannten oder vermuteten, aktuellen oder früheren Drogen- oder Amphetaminmissbrauch, der nach Ansicht des Ermittlers ausreicht, um die Sicherheit oder Zusammenarbeit des Patienten zu gefährden.
25. Der Patient hat innerhalb der letzten 2 Jahre eine bekannte oder vermutete aktuelle Vorgeschichte von signifikantem Alkoholkonsum, d. h. mehr als 20 Einheiten/Woche.
26. Der Patient verwendete innerhalb von 30 Tagen vor Besuch 4 Medikamente oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind (einschließlich Xenobiotika, Chinidin, Tyramin, Ketoconazol, Testosteron, Chinin, Gestoden, Metyrapon, Phenelzin, Doxorubicin, Troleandomycin, Cyclobenzaprin). , Erythromycin, Kokain, Furafyllin, Cimetidin, Dextromethorphan). Ausnahmen können für Patienten gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor Besuch 4 eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.
27. Der Patient verwendete innerhalb von 14 Tagen vor Besuch 4 therapeutische Mittel, von denen bekannt ist, dass sie eine wichtige Organfunktion verändern (z. B. Barbiturate, Phenothiazine, Cimetidin).